사용상의주의사항

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

이 약의 주성분 및 첨가제 성분에 과민증이 있는 환자

2. 이상반응

1) 다발골수종 환자

다발골수종 환자의 가장 흔한 이상 반응(증상 ≥20%)은 혈소판 감소증, 피로, 오심, 빈혈, 식욕저하, 체중 감소, 설사, 구토, 저나트륨혈증, 호중구 감소증, 백혈구 감소증, 변비, 호흡 곤란, 상부 호흡기 감염이다.

2) 미만성 거대 B 세포 림프종 환자

미만성 거대 B 세포 림프종 환자의 진단 검사 이상을 제외한 가장 일반적인 이상 반응(증상 ≥20%)은 피로, 오심, 설사, 식욕 저하, 체중 감소, 변비, 구토, 발열이다. 등급 3-4의 진단 검사 이상은(≥15%) 혈소판 감소증, 림프구 감소증, 호중구 감소증, 빈혈, 저나트륨혈증이다.

다발골수종 환자

STORM 시험에서 덱사메타손과 병용하였을 때 이 약의 안전성이 평가되었다. 환자들은 매주 첫째 날 및 셋째 날에 덱사메타손 20mg과 이 약 80 mg을 함께 경구 투여하였다(n=202). 이 약 치료 시간 중앙값은 8주(범위: 1∼60 주)이었다. 투여용량 중앙값은 주당 115 mg (범위: 36∼200 mg)이었다.

이 약을 투여 받은 환자 9%에서 치명적인 이상 반응이 발생하였으며, 심각한 이상 반응은 환자 58%에게서 발생하였다.

이 약을 투여 받은 환자의 27%에서 이상 반응으로 치료를 종료하였다. 환자의 53%는 약의 용량을 감소하였고. 환자의 65%는 이 약 용량을 중단하였다. 혈소판 감소증은 용량 조정의 주요한 원인이었고, 25%를 초과하는 환자들에 있어 용량 감소 그리고/또는 중단을 야기하였다. 영구적인 치료 종료가 요구되는 이 약을 투여 받은 4% 이상의 환자들에게서 발생하는 가장 빈번한 이상 반응은 피로, 오심, 및 혈소판 감소증을 포함하였다.

표 5에는 STORM 시험에서 이 약으로 치료받은 환자들에게 관찰된 흔한 이상반응이 요약되어 있다.

표 5: STORM 시험에서 이 약을 투여 받은 환자들에게서 발생하는 이상 반응(≥10%)

이상 반응

주 2회 이 약 80 mg + 덱사메타손 (n=202)

모든 등급 (%)

등급 ≥3 (%)

혈소판 감소증 a

74

61

피로 b

73

22

오심

72

9

빈혈 c

59

40

식욕 감소

53

4.5

체중 감소

47

0.5

설사

44

6

구토

41

3.5

저나트륨혈증

39

22

호중구 감소증 d

34

21

백혈구 감소증

28

11

변비

25

1.5

호흡 곤란 e

24

3.5 k

상기도 감염 f

21

3

기침 g

16

0

정신 상태 변화 h

16

7

발열

16

0.5

고혈당

15

7

어지럼증

15

0

불면증

15

2

림프구 감소증

15

10

탈수

14

3.5

고크레아티닌혈증 i

14

2

폐렴 j

13

9 k

비출혈

12

0.5

저칼륨혈증

12

3.5

미각 장애

11

0

시력 감퇴

10

0.5

두통

10

0

a. 혈소판 감소증은 혈소판 감소증 및 혈소판 수치 감소를 포함함.

b. 피로는 피로 및 무력증을 포함.

c. 빈혈은 빈혈 및 적혈구 용적 감소를 포함.

d. 호중구 감소증은 호중구 감소증 및 호중구 수치 감소를 포함.

e. 호흡 곤란 호흡 곤란, 운동성 호흡 곤란 및 휴식 중 호흡 곤란을 포함.

f. 상기도 감염은 상기도 감염, 기도 감염은, 인두염, 비인두염, 기관지염, 모세기관지염, 호흡기 세포 융합 바이러스성 감염, 파라인플루엔자 바이러스 감염증, 비염, 리노바이러스 감염증 및 아데노바이러스 감염증을 포함.

g. 기침은 기침, 젖은 기침 및 상기도 기침 증후군을 포함.

h. 정신 상태 변화는 정신 상태 변화, 착란 상태 및 섬망 포함.

i. 고크레아티닌 혈증은 고크레아티닌 혈증 및 고크레아틴 혈증 포함.

j. 폐렴은 폐렴, 비정형성 폐렴, 폐 감염, 하기도 감염, 폐포자충 폐렴, 흡인성 폐렴, 인플루엔자 폐렴 및 바이러스성 폐렴 포함.

k. 치명적인 증상 포함.

미만성 거대 B 세포 림프종 환자

SADAL 시험에서 이 약의 안전성이 평가되었다. 환자들은 매주 첫째 날 및 셋째 날에 이 약 60 mg를 경구투여 하였다. 이 임상시험은 림프종에 의한 비정상 상태가 아닌 한 절대 호중구 수 ≥1000/μL, 혈소판 수 ≥75,000/μL, 간 트랜스 아미나제 ≤ 2.5 × UNL, 빌리루빈 ≤ 2 × UNL인 환자가 참여했다. 이 시험은 미만성 거대 B 세포 림프종에 대한 이전의 전신 치료 경험을 최대 5회 허용하였다. 5HT-3 수용체 길항제를 포함하는 구토 예방법이 요구되었다. 이 약 치료 기간 중앙값은 2.1개월(범위: 1주∼3.7년)이었고, 38%의 환자들은 최소 3개월 이상 그리고 22% 환자들은 최소 6개월 이상의 치료를 받았다. 투여용량 중앙값은 주당 100 mg이었다.

치명적인 이상 반응은 마지막 치료 30일 내 3.7%의 환자에게서 그리고 마지막 치료 60일 내 5%의 환자에게서 발생하였다. 가장 빈번한 치명적인 이상 반응은 감염이었다(4.5%의 환자). 심각한 이상 반응은 이 약을 투여 받은 환자 46%에게서 발생하였으며, 가장 빈번한 심각한 이상 반응은 감염이었다(21%의 환자).

이상 반응으로 인한 투여 종료는 이 약을 투여 받은 환자 17%에게서 발생하였다. 2% 이상의 환자에게서 투여 종료를 야기하는 이상 반응은 감염, 피로, 혈소판 감소증 및 오심을 포함한다.

이상 반응으로 인해 환자의 61%는 이 약의 용량 중단을 그리고 환자의 49%에게서 용량 감소가 발생 했으며, 모든 환자들의 17%는 2회 이상의 용량 감소를 겪었다. 첫 용량 조정까지의(감소 또는 중단) 시간 중앙값은 4주였고 주요 원인은 혈소판 감소증(모든 환자의 40%), 호중구 감소증(16%), 피로(16%), 메스꺼움(16%) 및 빈혈(10%)이었다. 첫 용량 감소까지의 시간 중앙값은 6주였고, 첫 용량 감소는 첫 3개월 이내에 발생하였다.

진단 검사 이상을 제외한 20% 이상의 환자에게서 발생하는 가장 흔한 이상 반응은 피로, 오심, 설사, 식욕 감소, 체중 감소, 변비, 구토 및 발열이었다.

표 6은 SADAL 시험에서 이 약으로 치료받은 환자들에게 관찰된 흔한 이상반응이 요약되어 있다.

표 6: SADAL 시험에서 이 약을 투여받은 미만성 거대 B 세포 림프종 환자에 있어 진단 검사 용어를 제외한 이상 반응(≥10%)

이상반응

주 2회 이 약 60 mg (n=134)

모든 등급(%)

등급 3 또는 4(%)

전신

피로 a

63

15

발열

22

4.5

부종 b

17

2.2

위장관

오심

57

6

설사 c

37

3.0

변비

29

0

구토

28

1.5

복통 d

10

0

대사 및 영양

식욕 감소 e

37

3.7

체중 감소

30

0

호흡기

기침 f

18

0

호흡 곤란 g

10

1.5

감염

상기도 감염 h

17

1.5

폐렴

10

6

요로 감염 i

10

3

신경계

어지럼증 j

16

0.7

미각 장애 k

13

0

정신 상태 변화 l

11

3.7

말초신경병증, 2차성 m

10

0

근골격

근골격계 통증 n

15

2.2

혈관

저혈압

13

3.0

출혈 o

10

0.7

안구질환

시력 감퇴 p

11

0.7

a. 피로는 피로 및 무력증을 포함.

b. 부종은 부종, 종창, 얼굴 종창, 말단 부종, 말단 종창, 급성 폐수종 포함.

c. 설사는 설사, 수술 후 설사, 위장염 포함.

d. 복통은 복통, 상부 복통, 배의 불쾌감, 소화불량 포함.

e. 식욕 감소는 식욕 감소 및 신경성 식욕 부진증 포함.

f. 감기는 감기 및 젖은 감기 포함.

g. 호흡 곤란은 호흡 곤란 및 운동성 호흡 곤란 포함.

h. 상기도 감염은 상기도 감염, 부비동염, 비인두염, 인두염, 비염, 바이러스성 상기도 감염 포함.

i. 요로 감염은 요로 감염 및 특정 종류의 요로 감염 포함.

j. 어지럼증은 어지럼증 및 현기증 포함.

k. 미각 장애는 미각 장애, 이상 미각, 미맹 포함.

l. 정신 상태 변화는 착란 상태, 기억상실증, 인지 장애, 환각, 섬망, 경면, 우울한 의식 수준, 기억 장애 포함.

m. 말초신경병증은 말초신경병증, 말초감각 신경병증, 지각 장애, 손발 저림, 신경통.

n. 근골격계 통증은 근골격계 통증, 요통, 근골격 흉통, 경부통, 사지 통증, 뼈 통증 포함.

o. 출혈은 출혈, 혈종, 혈뇨, 비출혈, 직장 출혈, 주사 부위 혈종, 경막하혈종, 상부 위장관 출혈, 각막 출혈 포함.

p. 시력 감퇴는 시력 감퇴, 시력 저하, 시각 장애 포함.

이 약을 투여 받은 환자 10% 미만에서 발생하는 임상적으로 연관된 이상 반응은 다음과 같다.

•부상: 추락 (8%)

•대사 및 영양 장애: 탈수 (7%)

•신경 질환: 두통 (4.5%), 실신 (2.2%)

•감염: 패혈증 (6%), 헤르페스 바이러스 감염 (3%)

•안과 질환: 백내장(3.7%)

•혈액 및 림프계 질환: 발열성 호중구 감소증 (3%)

•심장병: 심부전 (3%)

표 7은 SADAL 시험에 있어 관찰된 새로운 또는 악화하는 진단 검사 이상이 요약되어 있다. 환자 15% 이상에서 발생하는 등급 3-4 진단 검사 이상은 혈소판 감소증, 림프구 감소증, 호중구 감소증, 빈혈 및 저나트륨혈증을 포함한다. 환자 5% 이상에서 발생하는 등급 4 진단 검사 이상은 혈소판 감소증(18%), 림프구 감소증(5%) 및 호중구 감소증(9%)을 포함한다.

표 7: SADAL 시험에서 이 약을 투여받은 미만성 거대 B 세포 림프종 환자에 있어 기저 상태에 비해 악화된 관찰된 진단 검사 이상(≥15%)

진단 검사 이상

주 2회 이 약 60 mg

모든 등급 (%)

등급 3 또는 4 (%)

혈액학적

 

 

혈소판 수치 감소

86

49

헤모글로빈 감소

82

25

림프구 수치 감소

63

37

호중구 수치 감소

58

31

화학적

 

 

나트륨 감소

62

16

포도당 증가

57a

5

크레아티닌 증가

47

3.9

인산염 감소

34

11

마그네슘 감소

30

2.6

칼슘 감소

30

0.9

칼륨 증가

26

3.9

칼륨 감소

23

7

CK 증가 b

21

1.9

간과 연관된

 

 

알라닌 아미노기 전이 효소 증가

29

0.8

알부민 감소

25

0

아스파르테이트 아미노기전이효소 증가

24

3.1

빌리루빈 증가

16

1.6

최소 하나 이상의 치료 후 수치를 가진 환자 수를 기준으로 할 때 비율 계산에 사용된 분모는 107부터 128까지 다양함.

a. 금식하지 않음.

b. CK 증가는 근위축증 또는 근육통 보고와 연관이 없었음.

3. 일반적 주의

1) 혈소판 감소증

이 약은 생명을 위협할 수 있는 혈소판 감소증을 일으켜 잠재적으로 출혈을 유발할 수 있다. 혈소판 감소증은 이 약의 용량 조절의 주요 원인이다. [용법·용량 항 참조]

이 약 80mg을 주 2회 투여한 다발골수종 환자(STORM, n=202명) 중 74%의 환자에서 혈소판 감소증이 보고되었다. 첫 번째 사건이 시작된 시간의 중앙값은 22일이었다. 출혈은 혈소판 감소증 환자의 23%에서 발생했으며, 임상적으로 유의한 출혈은 혈소판 감소증 환자의 5%에서 발생했고, 치명적인 출혈은 환자의 1% 미만에서 발생했다.

이 약 60mg을 주 2회 투여한 미만성 거대 B 세포 림프종 환자(SADAL, n=134명) 중 86%에서 혈소판 감소증이 발생하거나 악화되었고, 그 중 3∼4 등급의 혈소판 감소증은 49%(4등급 18%)이었다. 첫 발생까지의 중앙값은 모든 등급의 경우 28일, 3∼4 등급의 경우 33일 이었다.

이 약을 투여받는 환자는 치료 시작 및 치료 기간 전반에서 혈소판 수치를 모니터링해야 하며, 치료 후 첫 3개월 간은 더욱 자주 평가해야 한다.

2) 호중구 감소증

이 약은 생명을 위협할 수 있는 호중구 감소증을 일으켜 잠재적으로 감염의 위험을 높일 수 있다. [2. 이상반응 항 참조]

다발골수종 환자 (STORM, n=202명) 중 34%의 환자에서 호중구 감소증이 보고되었으며, 중증(3∼4등급)은 21%였다. 첫 번째 사건이 시작된 시간의 중앙값은 25일이었다. 열성 호중구 감소증이 환자의 3%에서 보고되었다.

미만성 거대 B 세포 림프종 환자(SADAL, n=134명) 중 21%에서 3등급의 호중구 감소증이 발생하였고, 9% 환자에서 4등급의 호중구 감소증이 발생하였다. 3∼4 등급 호중구 감소증의 첫 발생까지 중앙값은 32일 이었다. 열성 호중구 감소증이 환자의 3%에서 보고되었다.

이 약을 투여받는 환자는 치료 시작 및 치료 기간 전반에서 백혈구 수치를 모니터링해야 하며, 치료 후 첫 3개월 간은 더욱 자주 평가해야 한다.

3) 위장관 독성

이 약은 심각한 위장관 독성을 일으킬 수 있다. [2. 이상반응 항 참조]

미만성 거대 B 세포 림프종 환자(SADAL, n=134명) 중 80%의 환자에서 위장관 독성이 보고되었으며, 중증(3∼4등급)은 13%였다.

오심/구토

다발골수종 환자(STORM, n=202명, 항구토 예방약 사용) 중 72%의 환자에서 오심이 보고되었으며, 3등급은 9%였다. 오심의 첫 발생까지 중앙값은 3일 이었다. 환자의 41%에서 구토가 보고되었으며, 3등급은 4%였다. 구토의 첫 발생까지 중앙값은 5일 이었다.

미만성 거대 B 세포 림프종 환자(SADAL, n=134명, 항구토 예방약 사용) 중 57%의 환자에서 오심이 보고되었으며, 3등급은 6%였다. 환자의 28%에서 구토가 보고되었으며, 3등급은 1.5%였다. 첫 발생까지 중앙값은 오심의 경우 3일, 구토의 경우 7일 이었다.

이 약을 투여받는 환자는 치료 시작 전 및 치료 기간 전반에서 항구토 요법을 투여할 수 있다.

설사

다발골수종 환자(STORM, n=202명) 중 44%의 환자에서 설사가 보고되었으며, 3등급은 6%였다. 첫 발생까지 중앙값은 15일 이었다.

미만성 거대 B 세포 림프종 환자(SADAL, n=134명) 중 37%의 환자에서 설사가 보고되었으며, 3등급은 3%였다. 첫 발생까지 중앙값은 12일 이었다.

거식증/체중 감소

다발골수종 환자(STORM, n=202명) 중 53%의 환자에서 거식증이 보고되었으며, 3등급은 5%였다. 거식증의 첫 발생까지 중앙값은 8일 이었다. 환자의 47%에서 체중 감소가 보고되었으며, 3등급은 1%였다. 체중 감소의 첫 발생까지 중앙값은 15일 이었다.

미만성 거대 B 세포 림프종 환자(SADAL, n=134명) 중 37%의 환자에서 거식증이 보고되었으며, 3등급은 3.7%였다. 체중 감소(1∼2등급)은 환자의 30%에서 보고되었다.

이 약을 투여받는 환자는 치료 시작 및 치료 기간 전반에서 체중, 영양 상태 및 체적 상태를 모니터링해야 하며, 치료 후 첫 3개월 간은 더욱 자주 평가해야 한다.

4) 저나트륨혈증

이 약은 심각하거나 생명을 위협할 수 있는 저나트륨혈증을 유발할 수 있다. [2. 이상반응 항 참조]

다발골수종 환자(STORM, n=202명) 중 39%의 환자에서 저나트륨혈증이 보고되었으며, 중증(3∼4등급)은 22%였다. 첫 번째 사건이 시작된 시간의 중앙값은 8일이었다.

미만성 거대 B 세포 림프종 환자(SADAL, n=134명) 중 62%에서 저나트륨혈증이 발생하였고, 16% 환자에서 3등급의 저나트륨혈증이 발생하였다. 약 63%의 사례에서 오심, 구토, 설사, 탈수 및 식욕 부진과 같은 위장관 독성과 관련된 저나트륨혈증을 유발했다.

이 약을 투여받는 환자는 치료 시작 및 치료 기간 전반에서 나트륨 수치를 모니터링해야 한다.

5) 심각한 감염

이 약은 심각하거나 생명을 위협할 수 있는 감염을 유발할 수 있다. 이와 같은 감염의 대부분은 3등급 이상의 호중구 감소증과 관련이 없었다. [2. 이상반응 항 참조]

다발골수종 환자(STORM, n=202명) 중 52%의 환자가 모든 등급의 감염을 보고했다. 3등급 이상의 감염은 25%에서 보고되었으며, 감염으로 인한 사망은 마지막 치료 30일 이내에 환자의 4%에서 발생했다. 모든 등급의 상기도 감염은 환자의 21%, 폐렴 13%, 패혈증 6%에서 발생했다. 가장 빈번하게 보고된 3등급 이상의 감염은 폐렴(9%)이었고 그 다음은 패혈증(6%)이었다. 발병까지의 중앙값은 폐렴의 경우 54일, 패혈증의 경우 42일 이었다.

미만성 거대 B 세포 림프종 환자(SADAL, n=134명) 중 25%가 3등급 이상의 감염을 보고했으며 21%는 감염과 관련된 심각한 부작용을 경험했다. 49%는 모든 등급의 감염으로 진행했으며, 가장 빈번하게 보고된 3등급 이상의 감염은 하기도 감염(9%, 폐렴 포함 6%)이었고 그 다음은 패혈증(6%)이었다. 3등급 이상 감염 발병까지의 중앙값은 42일 이었다.

이 약의 투여 후 보고된 비정형 감염에는 진균성 폐렴 및 헤르페스 바이러스 감염이 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 이 약을 투여받는 환자는 감염의 징후와 증상을 모니터링해야 한다.

6) 신경 독성

이 약은 생명을 위협할 수 있는 신경 독성을 유발할 수 있다. [2. 이상반응 항 참조]

다발골수종 환자(STORM, n=202명) 중 30%의 환자에서 어지럼증, 실신, 의식 저하, 정신 상태 변화(섬망 및 착란 상태 포함)를 포함하는 신경학적 이상반응이 보고되었으며, 중증(3∼4 등급 이상)은 9%였다. 첫 번째 사건이 시작된 시간의 중앙값은 15일이었다.

미만성 거대 B 세포 림프종 환자(SADAL, n=134명) 중 25%에서 신경학적 이상반응이 보고되었으며, 중증(3∼4 등급 이상)은 6%였다. 가장 흔한 증상은 어지럼증(16%)과 정신 상태 변화(11%)로 혼란, 인지 장애, 졸음, 환각, 섬망 및 우울한 의식 수준이 포함된다. 환자의 2.2%에서 실신이 발생했다. 첫 번째 사건이 시작된 시간의 중앙값은 28일이었다. 이러한 신경학적 이상반응이 있는 환자 중 68%가 회복되는데 평균 14일이 소요되었다.

7) 백내장

이 약으로 치료하는 동안 백내장의 새로운 발병 또는 악화가 발생했다. [2. 이상반응 항 참조]

이 약으로 수행된 임상시험에서 이 약 100mg을 주 1회 투여한 다발골수종 환자(n=195명)의 22%에서 백내장의 새로운 발병 또는 악화가 보고되었다. 백내장의 새로운 발병까지의 중앙값은 228일, 백내장의 악화까지의 중앙값은 237일 이었다.

4. 상호작용

1) 임상시험

• 아세트아미노펜: 이 약을 아세트아미노펜 하루 복용량 1,000 mg 까지 동반하여 투여되는 경우, 이 약 약동학에 있어 임상적으로 유의미한 차이는 관찰되지 않았다.

2) In Vitro 시험

• CYPs 효소 억제: 이 약은 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5를 저해하지 않는다.

• CYPs 효소 유도: 이 약은 CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6 유도제가 아니다.

• 비-CYP 효소 시스템: 이 약은 UDP-글루쿠론산 전이 효소, 글루타티온 S-전달 효소의 기질이 아니다.

• 수송체 시스템: 이 약은 OATP1B3를 저해하지만 여타의 용질 수송 (SLC) 수송체는 저해하지 않는다. 이 약은 P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, 또는 MATE2-K의 기질이 아니다.

5. 임부, 수유부, 가임 여성에 대한 투여

1) 임부

이 약은 비임상시험 결과 및 작용 기전에 근거할 때 임신한 여성에게 투여될 경우 태아 독성의 가능성이 있다. 이 약을 임부에게 투여하여 약물 관련 위험성을 평가한 자료는 없다. 비임상 배태자 독성시험에서 이 약 0, 0.25, 0.75, 2 mg/kg을 임신한 랫트에 경구 투여한 결과, 0.75 mg/kg 용량(사람 권장 용량에서 AUC 약 0.08배 해당)에서 대조군 대비 불완전하거나 지연된 골형성, 골격 변화, 태아 체중 감소가 관찰되었다. 2 mg/kg 용량에서는 작은 안구증, 태아 부종, 위치 이상 신장, 지속적인 동맥간증을 포함하는 기형이 관찰되었다.

2) 수유부

이 약 또는 그 대사체가 모유로 이행되는지 여부를 평가한 자료는 없다. 이 약의 투여기간 및 최종 투약 후 1주일 동안은 모유 수유를 중단해야 한다.

3) 가임기 여성 및 남성에 대한 투여

가임기 여성의 경우 이 약의 투여 전에 임신 여부를 확인하고, 최종 투약 후 1주일 동안은 효과적인 피임방법을 사용해야 한다.

가임기 여성 파트너가 있는 남성의 경우 이 약의 투여기간 및 최종 투여 후 1주일 동안은 효과적인 피임방법을 사용해야 한다.

6. 소아에 대한 투여

소아에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

7. 고령자에 대한 투여

이 약을 투여받은 다발골수종 환자(STORM, n=202명) 중 65세 이상은 49%, 75세 이상은 11% 이었다. 전반적으로 65세 이상 환자에서 이 약의 유효성 차이는 관찰되지 않았다. 75세 이상의 환자의 경우 투여 중단의 원인이 된 이상반응 발생률(44% vs 27%), 심각한 이상반응 발생률(70% vs 58%), 치명적인 이상반응 발생률(17% vs 9%)이 더욱 증가하는 경향이 관찰되었다.

미만성 거대 B 세포 림프종 환자(SADAL, n=134명) 중 65세 이상은 61%, 75세 이상은 25% 이었다. 전반적으로 65세 이상 환자에서 이 약의 유효성 차이는 관찰되지 않았다.

8. 과량 투여시의 처치

일반적으로 과다 복용은 표준 복용으로 보고된 것과 유사한 부작용이 있으며 일반적으로 1주일 이내에 되돌릴 수 있다. 잠재적인 급성 증상으로는 오심, 구토, 설사, 탈수, 혼동이 있으며, 잠재적인 징후로는 낮은 나트륨 수치, 간 효소 수치의 증가, 낮은 혈구 수치가 있다.

9. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하도록 주의한다.

2) 30℃ 이하에서 보관한다.

10. 전문가를 위한 정보

1) 약리학적 정보

① 작용기전

비임상 연구에서 셀리넥서는 종양 억제 단백질, 성장 조절 인자 그리고 종양 단백질 mRNAs의 핵 밖 수출을 exportin 1 (XPO1)을 저해함으로써 가역적으로 저해한다. 셀리넥서에 의한 XPO1 저해는 종양 억제 단백질의 핵 내 축적, c-myc 및 cyclin D1과 같은 여러 종양 단백질 감소, 세포 주기 억류, 그리고 암세포의 아폽토시스를 유발한다. 셀리넥서는 체외의 다발골수종 세포에서 프로-아폽토시스 활성을 보여주었고, 다발골수종 및 미만성 거대 B 세포 림프종 쥐과의 이종 이식 모델에서 항암 활성을 보였다.

② 약동학적 정보

셀리넥서 Cmax 및 곡선 아래 면적은 3 mg/m2 ∼ 85 mg/m2 (1.7 m2 체표면적 기준 최대 승인 권장 복용량의 0.06∼1.8배) 용량에 걸쳐서 비례하여 증가하였다. 안정 상태에서 임상적으로 연관된 축적은 관찰되지 않았다.

표 8에는 혈액암 환자에 있어 이 약 1회 용량 투여 이후의 셀리넥서 Cmax 및 AUC0-INF가 있다.

표 8: 이 약 1회 용량 투여 이후의 셀리넥서 Cmax 및 곡선 아래 면적

평균 (표준편차)

이 약 용량

60 mg

80 mg

Cmax (ng/mL)

442 (188)

680 (124)

AUC0-INF (ng·h/mL)

4,096 (1,185)

5,386 (1,116)

• 흡수

Cmax는 이 약 경구 투여 4시간 이내에 도달한다.

고지방 식이 (800∼1000 칼로리, 총 칼로리 함량의 약 50%를 지방이 차지)는 셀리넥서 약동학에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않았다.

• 분포

셀리넥서 분포의 겉보기 부피는 암 환자에 있어 133 L이다. 셀리넥서의 단백질 결합은 95%이다.

• 제거

이 약 1회 분량 투여 후의 평균 반감기는 6∼8시간이다. 이 약의 겉보기 총 청소율은 암 환자에 있어 18.6 L/h이다.

• 대사

셀리넥서는 CYP3A4, 여러 UDP-글루쿠론산 전이 효소, 글루타티온 S-전달 효소에 의해 대사된다.

• 특정 모집단

셀리넥서의 약동학은 다음에 제시된 것에 대해서 임상적으로 유의미하게 다르지 않았다: 나이 (18∼ 94 세), 성별, 체중 (36∼168 kg), 인종, 경증∼중증 신부전 (CLCR: 15∼89 mL/min, CG 방정식(Cockcroft-Gault Equation)에 의해 추정됨), 그리고 병의 종류(혈액학적 비-미만성 거대 B 세포 림프종, 고형암, 미만성 거대 B 세포 림프종). 신장병 말기(CLCR <15 mL/min) 또는 혈액 투석이 셀리넥서 약동학에 미치는 영향은 알려지지 않았다. 경증 간 장애는 셀리넥서 약동학에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않았다. 중등도 및 중증 간 장애가 셀리넥서 약동학에 미치는 영향은 알려지지 않았다.

③ 약력학적 특성

셀리넥서 투약 증가는 용량 조정 및 몇몇의 이상 반응의 확률 증가와 연관되어 있었다.

•심장 전기 생리학

QTc 간격에 대한 이 약 주 2회 175 mg까지의(최대 승인 권장 복용량의 2.2 배) 다중 투여 효과가 이전 치료 경험이 상당한 혈액암 환자에게서 평가되었다. 치료 용량 수준에 있어 이 약은 QTc 간격에 큰 영향을 미치지 않았다(즉, 20ms 이하).

2) 임상시험 정보

재발성 또는 불응성 다발골수종

이 약과 덱사메타손 병용 요법의 효능은 STORM (KCP-330-012; NCT02336815) 시험에서 평가되었다. STORM 시험은 재발성 또는 불응성 다발골수종 환자에 대한 다기관, 단일군, 공개 임상 시험이다. STORM 파트 2는 이전에 알킬화제, 글루코코르티코이드, 보르테조밉, 카르필조밉, 레날리도마이드, 포말리도마이드 그리고 항-CD38 모노클론 항체를 포함하는 항-다발골수종 치료를 3회 이상 받은 경험이 있는 재발성 또는 불응성 다발골수종 환자 122명을 포함하였다. 그리고 이들 환자들의 골수종은 글루코코르티코이드, 프로테아솜 저해제, 면역 조절제, 항-CD38 단클론 항체, 그리고 마지막 치료법에 불응하는 것으로 기록되었다.

STORM 파트 2에서 총 122명의 환자들은 매주 첫째 날 및 셋째 날에 이 약 80 mg을 덱사메타손 20 mg과 병용하여 경구 투여 받았다. 치료는 병의 진행 또는 수용 불가능한 독성이 발생할 때까지 지속되었다. 83명의 환자들이 보르테조밉, 카르필조밉, 레날리도마이드, 포말리도마이드 및 다라투무맙에 불응하는 재발성 또는 불응성 다발골수종을 가지고 있었다. 이들 83명의 환자들에 대한 기저 상태의 환자 인구 통계 특성 및 병의 특성은 각각 표 9 및 10에 있다.

효능은 다발골수종에 대한 국제 골수종 실무 그룹의 균일한 응답 기준에 근거하여 독립적인 심사위원회가 평가한 전체 반응률을 근거로 하였다. 이 약에 대한 승인은 보르테조밉, 카르필조밉, 레날리도마이드, 포말리도마이드 및 다라투무맙에 불응하는 재발성 또는 불응성 다발골수종 환자 83명에 대해 미리 지정된 서브 그룹 분석에서의 효능 및 안정성을 근거로 하였는데 이는 유익성-위험성 비율이 이러한 이전 경험이 상당한 모집단에서 전반적인 임상시험 모집단에 비해 더욱 큰 것으로 나타났기 때문이다. 전체 반응률 결과는 표 11에 제시된다. 첫 반응까지의 시간 중앙값은 4주였다(범위: 1∼10주). 반응 기간 중앙값은 3.8개월이었다 (95% 신뢰 구간: 2.3, 추정 불가능)

표 9: 기저의 인구 통계 특성(STORM 시험)

인구 통계 특성

STORM (n=83)

연령 중앙값, 년 (범위)

65 (40, 86)

연령 범주, n (%)

<65 세

40 (48)

65 – 74 세

31 (37)

≥75 세

12 (15)

성별, n (%)

남성

51 (61)

여성

32 (39)

인종, n (%)

백인

58 (70)

흑인 또는 아프리카계 미국인

13 (16)

아시아인

2 (2)

하와이 원주민 또는 다른 태평양 섬 주민

1 (1)

기타

6 (7)

누락

3 (4)

표 10: 기저 병의 특성(STORM)

매개 변수

STORM (n=83)

진단에서 시험 치료 시작까지의 년 수 중앙값 (범위)

7 (1, 23)

이전 치료 요법, 중앙값 (범위)

8 (4, 18)

보고된 불응성 상태, n (%)

 

레날리도마이드

83 (100)

포말리도마이드

83 (100)

보르테조밉

83 (100)

카르필조밉

83 (100)

다라투무맙

83 (100)

특정 조합에 대해 보고된 불응성 상태, n (%)

 

보르테조밉, 카르필조밉, 레날리도마이드, 포말리도마이드 및 다라투무맙

83 (100)

모든 조합에서의 다라투무맙

57 (69)

단독 약물로서의 다라투무맙 (+/- 덱사메타손)

26 (31)

이전의 줄기 세포 이식, n (%)

67 (81)

기저 상태의 개정된 국제 병기분류 체계, n (%)

 

10 (12)

56 (68)

17 (21)

미상

0

고위험 세포 유전학a, n (%)

47 (57)

a. del(17p)/p53, t(14; 16), t(4; 14), 1q21 중 어느 것이라도 포함.

표 11: 재발성 또는 불응성 다발골수종(STORM)에 있어 독립적인 심사위원회 당 효능 결과

반응

STORM (n=83)

전체 반응률(ORR)a, n (%)

21 (25.3)

95% 신뢰 구간

16.4, 36

엄격한 완전 반응(sCR)

1 (1)

완전 반응 (CR)

0

아주 좋은 부분 반응(VGPR)

4 (5)

부분 반응 (PR)

16(19)

a. 엄격한 완전 반응 + 완전 반응 + 아주 좋은 부분 반응 + 부분 반응을 포함.

재발성 또는 불응성 미만성 거대 B 세포 림프종

이 약 단일 요법의 효능은 SADAL(KCP-330-009; NCT02227251) 시험에서 평가되었다. SADAL은 별도로 명시되지 않은 경우 2-5회의 전신 치료 후 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B 세포 림프종 성인 환자에 대한 다기관, 단일군의 공개 임상시험이다. 적합한 환자들은 자가 조혈모 세포 이식에 대한 후보자들이 아니었다. 이 시험은 마지막 전신 치료 이후에 최소 60일 이상을 요구하였고 마지막 전신 치료에 불응하는 병을 가진(부분 반응 미만으로 정의된) 환자들에 있어 최소 98일 이상을 요구하였다.

환자들은 매주 첫째 날 및 셋째 날에 이 약 60 mg를 경구 투여 받았다. 치료는 병의 진행 또는 수용 불가능한 독성이 나타날 때까지 지속되었다.

평가된 134명의 환자들의 연령 중간 값은 67세였고 (범위: 35∼91세), 59%는 남성, 79%는 백인 그리고 7%는 아시아인이었다. 대부분의 환자들은(88%) ECOG 전신 수행 상태 0 또는 1 이었다. 진단은 별도로 명시되지 않은 경우, 75%에서 새로운 미만성 거대 B 세포 림프종이고 23%에서 변형성 미만성 거대 B 세포 림프종이었다. 이전의 전신 치료 경험 중앙값은 2 (범위: 1∼5)이고 63% 환자들은 이전의 전신 치료 경험 2, 24%는 이전의 전신 치료 경험이 3, 그리고 10% 이전의 전신 치료 경험이 4 또는 5이었다. 28%는 가장 최신 치료에 불응하는 병을 가진 것으로 기록되었다. 30%는 이전에 자가 조혈모 세포 이식 치료를 받은 경험이 있었다. 마지막 전신 치료부터 이 약 투여 시작까지의 시간 중앙값은 전체적으로 5.4개월 그리고 불응성 질병 환자에 있어 3.6개월이었다.

효능은 Lugano 2014 기준을 사용하는 독립적인 심사 위원회에 의해 평가된 전체 반응률 및 반응 지속 기간을 바탕으로 하였다(표 12). 첫 반응까지의 시간 중앙값은 8.1주였다(범위: 6.7∼16.4 주).

표 12: 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B 세포 림프종에 있어 독립적인 심사 위원회 당 효능 결과(SADAL)

매개 변수

주 2회 이 약 60 mg (n=134)

Lugano 기준에 대한 전체 반응률, n (%)

39 (29)

95% 신뢰 구간, %

22, 38

완전 반응

18 (13)

부분 반응

21 (16)

반응 지속 기간

3개월 시점에 반응을 유지하는 환자들, n/N (%)

22/39 (56)

6개월 시점에 반응을 유지하는 환자들, n/N (%)

15/39 (38)

12개월 시점에 반응을 유지하는 환자들, n/N (%)

6/39 (15)

3) 비임상적 독성시험 정보

셀리넥서에 대한 발암성 연구는 수행되지 않았다.

박테리아 복귀 돌연변이(Ames) 검사에서 셀리넥서는 체외에서 돌연변이 유발성이 아니었고 사람 림프구 체외 세포 유전학 검사 또는 랫트 체내 미소핵 검사에서 염색체 이상 유발성을 보이지 않았다.

셀리넥서에 대한 동물의 생식력 실험은 수행되지 않았다.

랫트 및 원숭이 13주 반복투여 독성시험(경구 투여) 결과 랫트 ≥1 mg/kg 용량에서 정자, 정자 세포 그리고 부고환 및 고환에서의 생식 세포 감소가 관찰되었고, 랫트 ≥2 mg/kg 용량에서 난포 감소가 관찰되었다. 그리고 원숭이 ≥1.5 mg/kg 용량에서 고환의 단일 세포 괴사가 관찰되었다. 이들 용량은 각각 사람에서의 권장 용량 80 mg 투약(AUClast) 기준의 약 0.11, 0.28 및 0.53 배의 노출도 수준이다.