사용상의주의사항

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

이 백신의 구성 성분에 과민반응이 있는 자

2. 다음 환자에게는 신중히 투여할 것

1) 급성 중증 열성 질환을 앓고 있는 자(급성 중증 열성질환 또는 급성 감염이 있는 경우, 이 백신의 접종을 연기해야 한다. 감기와 같이 경미한 감염으로 이 백신의 접종을 연기할 필요는 없다.)

2) 혈소판 감소증이나 다른 혈액응고장애가 있는 환자(근육주사 시 출혈이 일어날 수 있으므로 주의하여 투여하여야 한다.)

3. 약물이상반응

1) 임상시험

임상시험은 매우 특정한 조건에서 수행되었으므로, 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생률은 시판 후 환경에서의 이상반응 발생률과 다를 수 있다. 다만, 임상시험에서 보고된 이상반응 정보는 실 사용에서의 이상반응 발생률을 식별하고 추정하는 데에 도움을 줄 수 있다.

➀ 만 50세 이상의 성인

만 50 세 이상 성인 약 17,000 명이 17 건의 임상시험에서 최소 1 회 이 백신을 투여 받았다.

이 백신의 안전성은 만 50 세 이상 성인 29,305 명을 대상으로 실시한 2 건의 주요 3상 위약 대조 임상시험 ZOE-50 (Zoster-006) 및 ZOE-70 (Zoster-022)의 데이터를 통합하여 평가되었다. 시험대상자들은 0, 2 개월 접종 일정에 따라 이 백신 (N = 14,645) 또는 위약 (N = 14,660)을 최소 1회 투여 받았다.

예상된 약물이상반응

ZOE-50 및 ZOE-70 연구에서 보고된 국소 및 전신 약물이상반응 발생률은 아래 표 1과 같다.

국소 및 전신 증상 데이터는 시험대상자 하위군에서 이 백신 또는 위약 투여 후 7일간 작성된 기록 (표준화된 일지 카드)을 통해 수집되었다 (이 백신 투여군 4,886명, 위약 투여군 4,881명; ZOE-50 및 ZOE-70 연구에서 최소 1회 이 백신 또는 위약 투여 받은 시험대상자).

만 70 세 이상 시험대상자에 비해 만 50~69 세 시험대상자에서 주사부위 통증 및 종창, 피로, 근육통, 두통, 떨림, 열 및 위장관증상의 발생률이 더 높았다.

이들 약물 이상반응 대부분은 오래 지속되지 않았다 (지속시간 중앙값 2~3일). 중증 약물이상반응으로 보고된 반응은 1~2일간 지속되었다.

표 1. 접종 후 7 일a 이내에 만 50~59세, 만 60~69 세 및 만 70 세 이상b 성인에서 최소 1 회 이상 발생한 예상된 국소 및 전신 약물이상반응 발생률 (ZOE-50 및 ZOE-70 연구; 7 일 일지 카드를 기록한 TVC 하위군)

 

만 50-59세

만 60-69세

만 70세 이상

이 백신(%)

위약g(%)

이 백신(%)

위약g(%)

이 백신(%)

위약g(%)

국소 이상반응

N=1315

N=1312

N=1311

N=1305

N=2258

N=2263

통증

88.4

14.4

82.8

11.1

69.2

8.8

통증, 3등급c

10.3

0.5

6.9

0.5

4.0

0.2

발적

38.7

1.2

38.4

1.6

37.7

1.2

발적, > 100mm 

2.8

0.0

2.6

0.0

3.1

0.0

종창

30.5

0.8

26.5

1.0

23.0

1.1

종창, > 100mm 

1.1

0.0

0.5

0.0

1.3

0.0

전신 이상반응

N = 1315

N = 1312

N = 1309

N = 1305

N=2252

N=2264

근육통

56.9

15.2

49.0

11.2

35.1

9.9

근육통, 3등급d

8.9

0.9

5.3

0.8

2.8

0.4

피로

57.0

19.8

45.7

16.8

36.6

14.4

피로, 3등급d

8.5

1.8

5.0

0.8

3.5

0.8

두통

50.6

21.6

39.6

15.6

29.0

11.8

두통, 3등급d

6.0

1.7

3.7

0.2

1.5

0.4

떨림

35.8

7.4

30.3

5.7

19.5

4.9

떨림, 3등급d

6.8

0.2

4.5

0.3

2.2

0.3

e

27.8

3.0

23.9

3.4

14.3

2.7

열, > 39℃

0.4

0.2

0.5

0.2

0.1

0.1

위장관증상f

24.3

10.7

16.7

8.7

13.5

7.6

위장관증상,

3등급d

2.1

0.7

0.9

0.6

1.2

0.4

TVC (Total vaccinated cohort) : 최소 1회 투여 받은 것으로 기록된 모든 시험대상자를 포함하는 총 접종 반응원성 코호트

N = 최소 1회 투여 받은 것으로 기록된 대상자 수

% = 최소 1회 증상을 보고한 대상자의 백분율

a 백신 투여일 및 그 이후 6일을 포함하는 7일

b ZOE-50(만 50세~59세 및 만 60~69세) 및 ZOE-50 및 ZOE-70 통합연구(만 70세 이상 대상)의 데이터

c 휴식 시, 유의한 통증. 일상 활동을 방해함

d 일상활동을 방해함

e 구강, 겨드랑이 및 고막을 통해 측정 시 ≥37.5°C, 직장을 통해 측정 시 ≥38°C로 정의되는 열

f 구역, 구토, 설사 및/또는 복통을 포함

g 위약 = 생리식염수

예상되지 않은 이상반응

ZOE-50 및 ZOE-70 통합연구에서 접종 후 30 일 이내에 (0일~29일) 발생한 예상되지 않은 이상반응이 모든 시험대상자의 일지 카드에 기록되었다. ZOE-50 및 ZOE-70 통합연구에서 백신 접종 후 30 일 이내에 발생하는 원치 않는 이상반응은 이 백신 투여군(N= 14,645 명)의 50.5 % 및 위약 투여군(N= 14,660 명)의 32.0 % 에서 보고되었다 (TVC 기준). 이 백신 투여 대상자의 ≥1 %에서 위약보다 최소 1.5 배 높은 비율로 발생한 예상되지 않은 이상반응에는 오한 (3.5 % 대 0.2 %), 주사 부위 소양증 (2.2 % 대 0.2 %), 권태 (1.7 % 대 0.3 %), 관절통(1.7 % 대 1.2 %), 오심 (1.3 % 대 0.5 %) 및 어지러움(1.2 % 대 0.8 %)이 있었다. 관절통은 이 백신 투여 대상자의 1.7 %, 위약 투여의 1.2 %에서 보고되었지만, 해당 이상반응의 속성 (백신 접종과의 일시적인 밀접한 연관성 및 생물학적 타당성)을 고려할 때, 백신의 반응 원성으로 인한 인과 관계가 있을 가능성이 있다.

중대한 이상반응(Serious Adverse Events, SAEs)

ZOE-50 및 ZOE-70 통합연구에서 1차 접종 ~ 마지막 접종 후 30 일 이내에 발생한 SAE는 이 백신 투여군 및 위약 투여군에서 유사하였다 (2.3 % 대 2.2%). 전체 연구 기간 (추적관찰기간 중앙값 4.4 년, 평균값 4.1 년) 동안 SAE는 이 백신 투여 대상자의 12.8 %와 위약 투여 대상자의 13.3 %에서 보고되었다. 두 그룹 모두 SAE 발생률은 만 50~69 세에 비해 만 70 세 이상에서 더 높았다. 백신 투여와 연관이 있을 것으로 예상되는 중대한 이상반응은 이 백신 및 위약 그룹에서 각각 0.1 %로 보고되었다.

사망

ZOE-50 및 ZOE-70 연구에서 접종 후 30 일 동안 이 백신 투여 대상자의 0.1 % 및 위약 투여 대상자의 0.1 %에서 치명적인 결과를 보인 SAE가 보고되었다. 전체 연구 기간 동안, 이 백신 투여 대상자의 4.3 %와 위약 투여 대상자의 4.6 %에서 사망 사건이 보고되었다. 사망 원인은 일반적인 성인 및 노인 인구에서 보고된 것과 일관되었다. 대부분의 사망은 이 백신 및 위약 그룹의 만 70 세 이상 시험대상자에서 보고되었다. 이러한 치명적인 사건들은 백신 투여와 관련된 것으로 간주되지 않았다.

잠재적 면역 매개 질환(pIMDs; Potential Immune-Mediated Diseases)

ZOE-50 및 ZOE-70 연구에서 새로운 pIMDs의 발생 또는 기존 pIMDs의 악화는 전체 연구 기간 동안 이 백신 투여 대상자의 1.2 %와 위약 투여 대상자의 1.4 %에서 보고되었다. 절반가량의 pIMDs는 마지막 접종 후 1 년 이상 경과 후 발생하였다. 이 백신 및 위약 투여군에서 유사한 빈도로 보고된 가장 빈번한 (≥ 10명) pIMDs는 류마티스성 다발근육통, 류마티스성 관절염, 건선 및 자가면역성 갑상선염이었다.

투여일정의 유연성

3 상 임상시험 Zoster-026에서, 0, 6 개월 일정으로 이 백신을 투여 받은 만 50 세 이상 성인 119명에서의 안전성 프로파일은 이 백신을 0, 2개월 일정으로 투여 받은 만 50 세 이상의 성인 119명에서 관찰된 것과 유사하였다.

약독화 대상포진 생백신 접종 이력이 있는 자

3 상 임상시험 Zoster-048에서, 과거 5년 이상 이전에 약독화 대상포진 생백신을 투여 받은 이력이 있는 만 65 세 이상 성인 215명에게 이 백신을 최소 1 회 투여하였을 때 관찰된 안전성 및 반응원성 프로파일은 약독화 대상포진 생백신 접종 이력이 없는 시험대상자 215명에서 이 백신을 투여 시 관찰된 것과 유사하였다.

➁ 만 18세 이상의 질병 혹은 치료로 인한 면역저하 또는 면역억제로 대상포진의 위험이 높거나 높을 것으로 예상되는 자 (이하 “면역저하자 (immunocompromised)”로 지칭함)

이 백신의 안전성은 6건의 위약대조 임상시험에서 얻은 데이터를 통합하여 평가되었다. 5 종류의 면역저하자 (immunocompromised) 집단 (표2)에서, 만 18 세 이상 시험대상자들은 0, 1~2개월 접종 일정에 따라 이 백신 (총 1,587 명)을 1 회 이상 투여 받았다. 해당 연구들에서 예상된 약물이상반응, 예상되지 않은 이상반응, 심각한 이상반응, 사망 및 pIMDs를 평가하는 방법은 ZOE-50 및 ZOE-70 연구와 유사했다.

표 2. 만 18세 이상의 면역저하자 (immunocompromised)를 대상으로 한 6건의 임상시험

임상시험

임상단계

이 백신 (명)

위약 (명)

연구 집단

안전성 추적기간

ZOSTER-002

3상

922

924

자가 조혈모세포

이식환자a

중앙값 29개월b

ZOSTER-039

3상

283

279

혈액암 환자c, d

마지막 접종 후

12개월

ZOSTER-041

3상

132

132

신장이식 환자e

마지막 접종 후

12개월

ZOSTER-028

2/3상

117

115

화학요법을 받은

고형암 환자f, g

마지막 접종 후

12개월

ZOSTER-015

1/2a상

74

49

사람면역결핍바이러스(HIV) 감염자

마지막 접종 후

12개월

ZOSTER-001

1/2a상

59

30

자가 조혈모세포

이식환자a

마지막 접종 후

12개월

a 1차 접종은 자가조혈모세포 이식 후 50~70일 이내에 투여되었음

b 안전성 추적은 대상포진(HZ) 증례 발생에 따랐으며, 시험대상자 별 안전성 추적 기간은 마지막 접종 후 12개월 ~ 4년 이었음

c ‘항암 치료 중’에 백신을 접종받은 시험대상자에게 이 백신은 백신과 항암치료주기 간에 최소 10일 간격으로 매 투여되었음

d ‘항암 치료 완료’ 후에 백신을 접종받은 시험대상자에게 이 백신은 항암 치료 후 최소 10일에서 6개월에 1차 투여되었음

e 이 백신은 신장 이식 후 4~18개월 사이에 1차 투여되었음

f PreChemo 군[TVC: 이 백신 (n=90명), 위약 (n=91명)]에서 1차 접종은 화학요법주기 시작 전(최대 1개월에서 최소 10일 전)에 투여되었고, 2차 접종은 화학요법주기의 첫 번째 날에 투여되었음

g OnChemo 군[TVC: 이 백신 (n=27명), 위약 (n=24명)]에서 매 백신 접종은 화학요법주기의 첫 번째 날에 투여되었음

예상된 약물이상반응

자가조혈모세포이식 환자를 대상으로 한 연구 Zoster-002에서, 이 백신 투여 후 7일 이내 만 18-49세, 만 50세 이상에서 각각 보고된 예상된 국소 약물이상반응은 통증 (87.5%, 82.7%), 발적 (29.9%, 34.6%) 그리고 종창 (20.5%, 18.0%)이었고, 예상된 전신 약물이상반응은 피로 (64.1%, 53.8%), 근육통 (57.8%, 52.4%), 두통 (43.9%, 30.1%), 위장관증상 (21.1%, 28.2%), 떨림 (31.4%, 24.6%) 그리고 열 (27.8%, 17.8%)이었다(최소 1회 증상을 보고한 대상자의 백분율 기준).

이 백신과 위약을 각각 투여한 후 보고된 예상된 국소 및 전신 약물이상반응의 발생률은 아래 표3과 같다.

표3. 만 18-49세 및 만 50세 이상의 자가조혈모세포이식 환자에게 이 백신 또는 위약 접종 후 7일a 이내에 발생한 예상된 국소 및 전신 약물이상반응 발생률 (Zoster-002, Total Vaccinated Cohort)

이상반응

만 18-49세

만 50세 이상

이 백신 (%)

위약b (%)

이 백신 (%)

위약b (%)

1차

2차

1차

2차

1차

2차

1차

2차

국소 이상반응

n=223

n=205

n=217

n=207

n=673

n=635

n=673

n=627

통증

81.2

82.0

7.8

6.3

75.3

74.0

5.8

5.1

통증, 3등급c

11.2

10.7

0.5

0.0

5.1

6.5

0.3

0.0

발적

19.7

25.4

0.0

0.0

21.2

28.2

0.7

0.6

발적, >100 mm

0.9

2.4

0.0

0.0

0.7

3.0

0.0

0.0

종창

13.9

16.6

0.0

0.0

10.4

15.4

1.0

0.5

종창, >100 mm

0.0

2.0

0.0

0.0

0.1

1.3

0.0

0.0

전신 이상반응

n=222

n=203

n=218

n=207

n=674

n=633

n=674

n=628

근육통

40.5

50.7

22.0

21.3

37.1

42.8

18.1

17.4

근육통, 3등급d

3.6

7.9

1.8

1.9

2.1

4.1

1.0

0.8

피로

48.6

51.2

33.9

25.1

36.8

46.0

30.9

25.5

피로, 3등급d

5.9

10.3

1.4

1.9

2.5

4.3

1.9

2.5

두통

23.4

37.9

17.0

17.4

15.4

24.5

12.5

8.3

두통, 3등급d

0.5

4.9

0.0

1.9

0.1

2.2

0.4

0.6

떨림

19.8

26.1

11.9

6.3

10.7

20.9

7.0

7.3

떨림, 3등급d

1.4

6.4

0.0

0.0

0.4

2.5

0.9

0.2

열, ≥37.5°C

8.6

27.6

3.7

2.4

6.1

14.8

3.0

3.7

열, 3등급 >39.5°C

0.0

0.5

0.0

0.0

0.1

0.2

0.0

0.2

위장관증상e

14.4

12.8

12.8

12.1

17.5

18.3

15.7

11.6

위장관증상, 3등급d

0.9

1.0

0.0

1.0

0.6

1.7

1.0

1.6

Total vaccinated cohort(TVC) : 최소 1회 투여 받은 것으로 기록된 모든 시험대상자를 포함하는 총 접종 반응원성 코호트

% = 최소 1회 증상을 보고한 대상자의 백분율

a 백신 투여일 및 그 이후 6일을 포함하는 7일

b 위약 = 생리식염수+백당

c 휴식 시, 유의한 통증. 일상 활동을 방해함

d 일상 활동을 방해함

e 구역, 구토, 설사 및/혹은 복통을 포함

면역저하자 (immunocompromised) 집단에 대한 다른 연구들에서 보고된 예상된 국소 및 전신 약물이상반응의 발생률은 자가조혈모세포이식 환자를 대상으로 한 연구(Zoster-002)에서의 발생률과 일반적으로 유사하였다. 면역저하자 (immunocompromised)를 대상으로 하는 모든 연구들에 대해 이 백신에서 관찰된 국소 및 전신 약물이상반응의 지속기간은 중앙값 1-3일이었다.

예상되지 않은 이상반응

면역저하자 (immunocompromised) 를 대상으로 한 6건의 연구에서, 투여 후 30일까지 발생한 모든 예상되지 않은 이상반응은 이 백신과 위약 투여 대상자의 각각 46.2 %와 44.1 %에서 보고되었다. 이 백신 투여 대상자의 1 % 이상에서 관절통, 감염성 폐렴 및 인플루엔자 유사 질환이 발생했으며 이는 위약보다 최소 1.5배 더 높은 비율로 발생한 것이었다 (각각 1.5 % 대 1.0 %, 1.5 % 대 0.9 %, 1.3 % 대 0.6 %).

중대한 이상반응 (Serious Adverse Events, SAEs)

면역저하자 (immunocompromised)를 대상으로 한 6건의 연구에서, 첫 번째 투여 후부터 마지막 투여 후 30일까지 이 백신 혹은 위약 투여 대상자에서 발생한 중대한 이상반응은 유사한 비율로 보고되었다 (7.2 % 대 7.7 %). 첫 번째 투여 후부터 마지막 투여 후 1년까지 이 백신 투여 대상자의 25.8 % 및 위약 투여 대상자의 26.5 %에서 중대한 이상반응이 보고되었다.

마지막 투여 후 30일까지 이 백신 투여 대상자의 21명(1.3 %) 및 위약 투여 대상자의 11명(0.7 %)에서 중대한 이상반응인 감염성 폐렴이 보고되었으며, 이 백신 투여와의 인과관계를 판단하기에는 정보가 충분하지 않다.

사망

면역저하자 (immunocompromised)를 대상으로 한 6건의 연구에서, 첫 번째 투여 후부터 마지막 투여 후 30 일까지 발생한 사망 건은 이 백신 투여군에서 2명 (0.1 %) 및 위약 투여군에서 7명 (0.5 %)으로 보고되었다. 첫 번째 투여 후부터 마지막 투여 후 1년까지 발생한 사망 건은 이 백신 투여 대상자의 5.9 % 및 위약 투여 대상자의 6.3 %에서 보고되었으며, 사망원인은 평가된 집단에서의 예상되었던 것과 일치하였다.

잠재적 면역 매개 질환 (pIMDs; Potential Immune-Mediated Diseases)

면역저하자 (immunocompromised)를 대상으로 한 6건의 연구에서, 첫 번째 투여 후부터 마지막 투여 후 1년까지 새로운 pIMDs의 발생 또는 기존 pIMDs의 악화는 이 백신 투여 대상자의 1.3 %와 위약 투여 대상자의 1.0 %에서 보고되었다. 두 투여군에서 두드러지는 불균형을 보인 특정 pIMDs는 없었다.

다른 의학적으로 연관된 사건들

자가조혈모세포이식 환자를 대상으로 한 연구 Zoster-002에서, 재발 및 질병 진행은 첫 번째 투여 후부터 연구 종료까지 각각 이 백신 투여 대상자의 25.9 % 및 8.8 %, 위약 투여 대상자의 27.4 % 및 8.9 % 에서 발생하였다.

2) 시판 후 조사

이 백신의 시판 후 사용 중에 다음과 같은 이상반응이 확인되었다. 이는 불확실한 규모의 모집단에서 자발적으로 보고되기 때문에 발생빈도를 신뢰도 있게 추정하거나 이 백신 투여와의 인과관계를 확립하는 것이 항상 가능하지는 않다.

표 4. 시판 후 이상반응

기관계 종류

이상반응

각종 면역계 장애

발진, 두드러기, 혈관부종을 포함한 과민반응

각종 신경계 장애

길랭-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome)

4. 일반적 주의

1) 이 백신을 혈관내 또는 피내로 투여하지 않는다.

2) 이 백신은 수두의 예방을 적응증으로 하지 않는다.

3) 다른 백신과 마찬가지로, 백신 접종 후 아나필락시스 반응이 일어날 경우에 대비하여 적절한 의학적 치료와 감독이 항상 준비되어 있어야 한다.

4) 만 65세 이상을 대상으로 한 시판 후 관찰 연구(미국, 2017.10.01. ~ 2020.02.29.)에서, 이 백신 접종 후 42일 동안 길랭-바레증후군의 발생 위험 증가가 관찰되었다(백신 투여량 1,000,000 dose 당 발생 건수가 약 3건 증가). 이 백신 투여와의 인과관계를 판단하기에는 정보가 충분하지 않다.

5) 주사침 투여로 인한 심리적 반응으로서 백신 접종 후나 접종 전에 실신이 일어날 수 있다. 이를 회복하는 동안 일시적 시각장애, 지각이상 및 긴장-간대성 사지운동과 같은 신경 증상이 동반될 수 있다. 실신으로 인한 상해를 방지하기 위한 절차가 준비되어 있는 것이 중요하다.

6) 다른 백신과 마찬가지로, 이 백신이 모든 접종자에게 보호 면역 반응이 있는 것은 아니다. 추가접종의 필요성은 확립되지 않았다.

7) 이 백신의 1회 투여를 다른 대상포진 백신의 1회 투여로 대체하는 것을 뒷받침하는 안전성, 면역원성 또는 유효성 자료는 없다.

8) 이 백신이 운전이나 기계사용에 미치는 영향에 대한 연구는 수행되지 않았다. 이 백신 접종 2~3일 후 운전 및 기계조작 능력에 경미한 영향을 미칠 수도 있다. 접종 후 피로와 권태가 나타날 수 있다.

5. 상호작용

이 백신은 다음의 백신과 동시에 접종할 수 있다: 비 면역증강 불활화 계절성 인플루엔자 백신(플루아릭스테트라), 23가 폐렴구균 다당류 백신(프로디악스-23), 13가 폐렴구균 접합 백신(프리베나13), 및 파상풍, 디프테리아, 정제 백일해 혼합 백신(부스트릭스(Tdap)).

네 건의 3상 대조 공개라벨 임상시험에서 이 백신을 만 50세 이상의 성인에게 2개월 간격으로 2회 접종하였고, 무작위 배정(1:1)되어 첫 번째 접종 시 플루아릭스테트라(N=828; Zoster-004), 프로디악스-23(N=865; Zoster-035), 프리베나13(N=912; Zoster-059) 또는 부스트릭스(Tdap)(N=830; Zoster-042)와 병용하거나 병용하지 않았다. 이 백신을 부스트릭스(Tdap)와 병용 투여했을 때 백일해 항원 중 한 가지 (pertactin)에 대한 기하평균농도 (GMC)가 더 낮았던 것을 제외하고는, 병용 투여했을 때 이 백신의 면역반응은 영향을 받지 않았다. 본 자료의 임상적 연관성은 알려져 있지 않다.

프로디악스-23을 이 백신과 병용 투여한 연구에서, 열 및 떨림은 이 백신을 단독 투여했을 때(두 이상반응 모두 7%)보다 프로디악스-23을 이 백신과 병용 투여했을 때(각 이상반응에 대해서 16% 및 21%) 더 빈번하게 나타났다.

다른 백신과 병용 투여 시, 서로 다른 주사부위에 투여해야 한다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부

임부에서 이 백신을 사용한 자료는 없다. 동물시험에서는 임신, 배태자 발달, 분만 또는 출생 후 발달과 관련하여 직접적 또는 간접적인 유해한 영향이 나타나지 않았다. 예방적 조치로서, 임신 중에는 이 백신의 사용을 피하는 것이 좋다.

2) 수유

이 백신의 접종이 수유 중인 영아나 모체에 미치는 영향은 연구된 바 없다. 이 백신이 사람의 모유로 분비되는지 여부는 알려져 있지 않다.

3) 수태능

동물시험에서 수컷 또는 암컷의 수태능 면에서 직접적 또는 간접적인 유해한 영향이 나타나지 않았다.

7. 소아 및 청소년에 대한 투여

만 18세 미만의 소아 및 청소년에 대한 이 백신의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았으며 관련 자료가 없다.

8. 과량투여시의 처치

과량 투여 사례는 보고된 바 없다.

9. 적용상의 주의

이 백신은 분말 (항원)이 들어있는 바이알과 현탁액 (면역증강제)이 들어있는 바이알로 제공된다. 이 백신의 구성품인 분말과 현탁액은 반드시 투여 전에 재구성 되어야 한다.

1) 재구성 방법

백신 구성품(분말과 현탁액 바이알)에 이물 및/또는 물리적 성상의 이상이 있는지 육안으로 확인한다. 이상이 있는 경우에는 사용하지 않는다.

➀ 현탁액이 든 바이알의 전체 내용물을 주사기로 빨아들인다.

② 주사기에 든 전체 내용물을 분말이 든 바이알에 주입한다.

③ 분말이 완전히 용해될 때까지 가볍게 흔든다. 힘차게 흔들지 않는다.

재구성한 백신은 유백색, 무색 또는 연한 갈색의 현탁액이다.

재구성한 백신에 이물 및/또는 물리적 성상의 이상이 있는지 육안으로 확인한다. 이상이 있는 경우에는 백신을 투여하지 않는다.

2) 투여 방법

➀ 재구성된 백신이 든 바이알의 전체 내용물을 주사기로 빨아들인다.

➁ 백신 투여 시에는 새로운 주사침을 사용하여 백신을 투여하도록 한다.

③ 이 백신은 근육으로만 투여하여야 한다.

10. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 이 백신은 냉장 (2~8°C) 보관한다. 동결시키지 않는다. 빛으로부터 보호하기 위해 원래의 포장에 보관한다.

2) 재구성한 백신은 신속하게 사용해야 한다. 만약 신속히 사용하는 것이 불가능하다면 냉장 (2~8°C) 보관하고, 재구성 후 6시간 이내에 사용되지 않은 백신은 폐기해야 한다.

3) 이 백신을 다른 의약품과 혼합하여 사용해서는 안된다.

11. 전문가를 위한 정보

1) 약리작용 정보

➀ 작용기전

대상포진 발생의 위험은 연령과 질병 및/또는 치료로 인한 면역억제로 증가되며, 수두 대상포진 바이러스(varicella zoster virus, VZV)-특이적 면역의 감소와 관련된 것으로 여겨진다.

이 백신은 VZV-특이적 면역반응의 촉진을 보여주었으며, 이로 인하여 대상포진을 예방하는 것으로 여겨진다.

2) 임상시험 정보

➀ 만 50세 이상 성인에서 유효성 [ZOE-50 (Zoster-006)]

만 50세 이상 성인에서 이 백신을 2개월 간격으로 2회 투여한 무작위배정, 위약 대조, 관찰자 눈가림, 3상 유효성 임상시험이 수행되었다[ZOE-50 (Zoster-006)].

이 연구의 시험대상자에서 면역저하자 (immunocompromised), 대상포진 이력이 있는자, 수두 또는 대상포진 백신 접종이력이 있는자, 기대여명이 4년 이하거나 임상평가를 간섭할 것으로 판단되는 상태의 환자는 제외되었다.

대상포진(HZ) 및 대상포진 후 신경통(Postherpetic neuralgia, PHN)의 발생은 중앙값 3.1년(0~3.7년) 동안 추적관찰되었다.

대상포진 의심사례에 대해 전향적으로 대상포진 후 신경통(PHN)을 추적 관찰하였다. 대상포진 후 신경통(PHN)은 대상포진 간이통증검사 (Zoster Brief Pain Inventory questionnaire, ZBPI)를 사용했을 때 (0~10점 척도 중) 3점 이상으로 매겨지고 대상포진 발진 발생 후 90일 이상 지속되거나 나타난 대상포진 관련 통증으로 정의하였다.

1차 유효성 평가 분석 대상자[수정된 총 접종 코호트(mTVC; modified Total Vaccinated Cohort)]에는 이 백신 혹은 위약으로 2회 접종 (0, 2개월 일정)을 완료하였고, 두 번째 접종 후 1개월 이내에 대상포진 확진되지 않은 이 백신 시험대상자 7,344명, 위약 시험대상자 7,415명이 포함되었다.

대상포진에 대한 유효성

만 50세 이상 성인에서 위약과 비교하여 이 백신의 유효성은 97.2% (95%CI: 93.7, 99.0)으로 대상포진 발생의 위험을 유의하게 감소시켰다(표5).

표 5. ZOE-50 (Zoster-006)에서 위약 대비 이 백신의 대상포진에 대한 유효성(mTVCa)

만 나이 (세)

이 백신

위약

백신 유효성 (%)

(95% CIb)

시험대상자 수

HZ 증례 수

1000 명-년 당 발생률

시험대상자 수

HZ 증례 수

1000 명-년 당 발생률

전체

(≥ 50)c

7,344

6

0.3

7,415

210

9.1

97.2

(93.7, 99.0)

50-59

3,492

3

0.3

3,525

87

7.8

96.6

(89.6, 99.3)

60-69

2,141

2

0.3

2,166

75

10.8

97.4

(90.1, 99.7)

≥ 70

1,711

1

0.2

1,724

48

9.4

97.9

(87.9, 100.0)

a Modified Total vaccinated cohort(mTVC) : 이 백신 혹은 위약으로 2회 접종 (0, 2개월 일정)을 완료하였고, 두 번째 접종 후 1개월 이내에 대상포진 확진되지 않은 시험대상자들로 정의됨

b CI : 신뢰구간

c 일차 유효성 평가변수는 만 50세 이상 성인에서 대상포진 확진사례로 평가함

기술적 분석으로서, 만 50세 이상 성인에서 대상포진에 대한 유효성은 백신 접종 후 4년차에 93.1% (95% CI: 81.3, 98.2)이었다.

대상포진 후 신경통(PHN)의 발생

만 50세 이상 성인에서(mTVC) 대상포진 후 신경통(PHN)은 위약 시험대상자에서 18건, 이 백신 시험대상자에서 0건 발생하였다.

② 만 70세 이상 성인에서 유효성 [ZOE-70 (Zoster-022)]

만 70세 이상 성인에서 이 백신을 2개월 간격으로 2회 투여한 무작위배정, 위약 대조, 관찰자 눈가림, 3상 유효성 임상시험이 수행되었다[ZOE-70 (Zoster-022)].

이 연구의 시험대상자 제외기준은 ZOE-50 (Zoster-006)과 같다.

대상포진(HZ) 및 대상포진 후 신경통(PHN)의 발생은 중앙값 3.9년(0~4.5년) 동안 추적관찰되었다.

대상포진 의심사례의 대상포진 후 신경통(PHN)에 대한 추적 관찰 방법은 ZOE-50 (Zoster-006)과 같다.

1차 유효성 평가 분석 대상자(수정된 총 접종 코호트, mTVC)에는 이 백신 혹은 위약으로 2회 접종 (0, 2개월 일정)을 완료하였고, 두 번째 접종 후 1개월 이내에 대상포진 확진되지 않은 이 백신 시험대상자 6,541명, 위약 시험대상자 6,622명이 포함되었다.

대상포진에 대한 유효성

만 70세 이상 성인에서 이 백신의 유효성은 아래 표 6과 같다.

표 6. ZOE-70 (Zoster-022)에서 위약 대비 이 백신의 대상포진에 대한 유효성(mTVCa)

만 나이 (세)

이 백신

위약

백신 유효성 (%)

(95% CIb)

시험대상자 수

HZ 증례 수

1000 명-년 당 발생률

시험대상자 수

HZ 증례 수

1000 명-년 당 발생률

전체

(≥ 70)c

6,541

23

0.9

6,622

223

9.2

89.8

(84.3, 93.7)

70-79

5,114

17

0.9

5,189

169

8.8

90.0

(83.5, 94.3)

≥ 80

1,427

6

1.2

1,433

54

11.0

89.1

(74.7, 96.2)

a Modified Total vaccinated cohort(mTVC) : 이 백신 혹은 위약으로 2회 접종 (0, 2개월 일정)을 완료하였고, 두 번째 접종 후 1개월 이내에 대상포진 확진되지 않은 시험대상자들로 정의됨

b CI : 신뢰구간

c 일차 유효성 평가변수는 만 70세 이상 성인에서 대상포진 확진사례로 평가함

기술적 분석으로서, 만 70세 이상 성인에서 대상포진에 대한 유효성은 백신 접종 후 4년차에 85.1% (95% CI: 64.5, 94.8)이었다.

대상포진 후 신경통(PHN)의 발생

만 70세 이상 성인에서(mTVC) 대상포진 후 신경통(PHN)은 위약 시험대상자에서 28건, 이 백신 시험대상자에서 4건 발생하였다.

진통제 사용의 감소

대상포진 확진사례가 있는 시험대상자에서 대상포진 관련 진통제 사용은 이 백신 시험대상자에서 23명 중 10명(43.5%), 위약 시험대상자에서 223명 중 160명(71.7%) 이었다.

③ 만 70세 이상 성인에서 유효성 [ZOE-50 및 ZOE-70 통합분석]

만 70세 이상 성인에서 대상포진 및 대상포진 후 신경통(PHN)의 유효성은 사전에 정의된 분석을 통하여 ZOE-50 및 ZOE-70의 결과를 통합하여 평가되었다(mTVC).

통합된 mTVC 분석에 이 백신 시험대상자 8,250명, 위약 시험대상자 8,346명이 포함되었다.

대상포진에 대한 유효성

만 70세 이상 성인에서 위약과 비교하여 이 백신의 유효성은 91.3% (95%CI: 86.9, 94.5)로 대상포진 발생의 위험을 유의하게 감소시켰다(표7).

표 7. ZOE-50 및 ZOE-70 통합분석에서 위약 대비 이 백신의 대상포진에 대한 유효성(mTVCa)

만 나이 (세)

이 백신

위약

백신 유효성 (%)

(95% CIb)

시험대상자 수

HZ 증례 수

1000 명-년 당 발생률

시험대상자 수

HZ 증례 수

1000 명-년 당 발생률

전체

(≥ 70)c

8,250

25

0.8

8,346

284

9.3

91.3

(86.9, 94.5)

70-79

6,468

19

0.8

6,554

216

8.9

91.3

(86.0, 94.9)

≥ 80

1,782

6

1.0

1,792

68

11.1

91.4

(80.2, 96.9)

a Modified Total vaccinated cohort(mTVC) : 이 백신 혹은 위약으로 2회 접종 (0, 2개월 일정)을 완료하였고, 두 번째 접종 후 1개월 이내에 대상포진 확진되지 않은 시험대상자들로 정의됨

b CI : 신뢰구간

c 일차 유효성 평가변수는 만 70세 이상 성인에서 대상포진 확진사례로 평가함

대상포진 후 신경통(PHN)에 대한 유효성

ZOE-50 및 ZOE-70 통합분석에서 위약 대비 이 백신의 대상포진 후 신경통(PHN)의 유효성은 아래 표8과 같다.

표 8. ZOE-50 및 ZOE-70 통합분석에서 위약 대비 이 백신의 대상포진 후 신경통에 대한 유효성(mTVCa)

만 나이 (세)

이 백신

위약

백신 유효성 (%)

(95% CIc)

시험대상자 수

PHNb 증례 수

1000 명-년 당 발생률

시험대상자 수

PHN 증례 수

1000 명-년 당 발생률

전체

(≥ 70)

8,250

4

0.1

8,346

36

1.2

88.8

(68.7, 97.1)

70-79

6,468

2

0.1

6,554

29

1.2

93.0

(72.5, 99.2)

≥ 80

1,782

2

0.3

1,792

7

1.1

71.2

(-51.5, 97.1)

a Modified Total vaccinated cohort(mTVC) : 이 백신 혹은 위약으로 2회 접종 (0, 2개월 일정)을 완료하였고, 두 번째 접종 후 1개월 이내에 대상포진 확진되지 않은 시험대상자들로 정의됨

b 대상포진 후 신경통(PHN) : 대상포진 간이통증검사 (ZBPI)를 사용했을 때 (0~10점 척도 중) 3점 이상으로 매겨지고 대상포진 발진 발생 후 90일 이상 지속되거나 나타난 대상포진 관련 통증으로 정의함

c CI : 신뢰구간

대상포진 후 신경통 예방에서의 이 백신의 이익은 대상포진 예방에 대한 이 백신의 효과에서 기인할 수 있다. 대상포진 확진사례가 있는 시험대상자에서 이 백신의 대상포진 후 신경통(PHN)에 대한 유효성은 확립되지 않았다.

④ 이 백신을 6개월 간격으로 2회 접종한 시험대상자에서의 면역원성

예방에 대한 면역학적 상관관계는 확립되지 않았다. 따라서 대상포진에 대한 예방을 제공하는 면역학적 반응의 수치는 알려져있지 않다. 접종 일정을 뒷받침하기 위하여, 항-gE 항체농도를 항-gE 효소면역검사법(anti-gE enzyme-linked immunosorbent assay, gE ELISA)으로 측정하였다.

만 50세 이상의 성인 238명을 동등하게 무작위 배정하여 이 백신을 2개월 또는 6개월 간격으로 2회 접종한 3상 공개 임상시험이 수행되었다(Zoster-026). 0, 2개월 접종 일정과 비교하여 0, 6개월 접종 일정에서 2회 접종 후 1개월 후의 항-gE 항체 농도는 비열등한 것으로 입증되었다.

⑤ 과거에 약독화 대상포진 생백신을 접종한 사람에서의 면역원성

만 65세 이상의 성인에서 과거 5년 이전에 약독화 대상포진 생백신을 접종한 이력이 있는 성인 215명을 약독화 대상포진 생백신을 접종한 이력이 없는 215명과 비교하는 3상 공개 임상시험이 수행되었다(Zoster-048). 과거 약독화 대상포진 생백신 접종이력이 없는 시험대상자와 비교하여 과거 5년 이전에 약독화 대상포진 생백신을 접종한 이력이 있는 시험대상자에서 2회 접종 후 1개월 후의 항-gE 항체 농도는 비열등한 것으로 입증되었다.

⑥ 만 18세 이상 면역저하자 (immunocompromised)에 대한 유효성

만 18세 이상 자가조혈모세포 이식 환자에서의 유효성 (Zoster-002)

만 18세 이상의 자가조혈모세포 이식 환자에서 무작위배정, 위약 대조, 관찰자 눈가림, 3상 유효성 임상시험이 수행되었다. 이 백신은 자가조혈모세포 이식 후 50~70일 이내에 1차 투여되었으며, 자가조혈모세포 이식 후 항바이러스 예방요법을 6개월 이내에 시행할 것으로 예상되는 자를 시험대상자로 선정하였다.

대상포진(HZ) 및 대상포진 후 신경통(PHN)의 발생은 중앙값 21개월(0~49.4개월) 동안 추적관찰되었다.

대상포진 의심사례의 대상포진 후 신경통(PHN)에 대한 추적 관찰 방법은 ZOE-50 (Zoster-006) 및 ZOE-70 (Zoster-022)과 같다.

1차 유효성 평가 분석 대상자(mTVC)에는 이 백신 혹은 위약으로 2회 접종 (0, 2개월 일정)을 완료하였고, 두 번째 접종 후 1개월 이내에 대상포진 확진되지 않은 이 백신 시험대상자 870명, 위약 시험대상자 851명이 포함되었다.

대상포진에 대한 유효성 : 만 18세 이상의 자가조혈모세포 이식 환자에서 위약과 비교하여 이 백신은 대상포진 발생의 위험을 유의하게 감소시켰다(표9).

표 9. 만 18세 이상 자가조혈모세포 이식 환자(Zoster-002)에서 위약 대비 이 백신의 대상포진에 대한 유효성(mTVCa)

만 나이 (세)

이 백신

위약

백신 유효성 (%)

(95% CIb)

시험대상자 수

HZ 증례 수

1000 명-년 당 발생률

시험대상자 수

HZ 증례 수

1000 명-년 당 발생률

전체

(≥ 18)c

870

49

30.0

851

135

94.3

68.2

(55.5, 77.6)

18-49

213

9

21.5

212

29

76.0

71.8

(38.7, 88.3)

≥ 50

657

40

33.0

639

106

100.9

67.3

(52.6, 77.9)

a Modified Total vaccinated cohort(mTVC) : 이 백신 혹은 위약으로 2회 접종 (0, 2개월 일정)을 완료하였고, 두 번째 접종 후 1개월 이내에 대상포진 확진되지 않은 시험대상자들로 정의됨

b CI : 신뢰구간

c 일차 유효성 평가변수는 만 18세 이상 성인에서 대상포진 확진사례로 평가함

대상포진 후 신경통에 대한 유효성 : 기술적 분석으로 만 18세 이상 자가조혈모세포 이식 환자에서(mTVC) 대상포진 후 신경통(PHN)은 위약 시험대상자에서 9건, 이 백신 시험대상자에서 1건 발생하였다. 대상포진 후 신경통 예방에서의 이 백신의 이익은 대상포진 예방에 대한 이 백신의 효과에서 기인할 수 있다.

대상포진 관련 통증 : 대상포진 의심사례가 있는 시험대상자에서 “최악” 통증은 0~10점 척도 중 3점 이상으로 매겨진 통증으로 정의하였다. 대상포진 확진사례가 있는 시험대상자에서 “최악” 통증은 이 백신 시험대상자에서 49명 중 37명(75.5%), 위약 시험대상자에서 135명 중 120명(88.9%) 이었다. 대상포진 확진사례가 있는 시험대상자에서 “최악” 통증의 지속시간은 이 백신과 위약 각각 14일, 24일이었다.

만 18세 이상 혈액암 환자에서의 유효성 (Zoster-039)

만 18세 이상의 혈액암 환자에서 무작위배정, 위약 대조, 관찰자 눈가림, 3상 임상시험 결과를 사후 분석(post-hoc)하여 이 백신의 유효성을 계산하였다. 시험대상자에서 이 백신은 항암치료 종료 후 10일 ~ 6개월에 1차 투여되거나, 항암치료 중 백신 투여와 항암치료 주기 사이에 최소 10일의 간격을 두고 투여되었다.

대상포진(HZ) 발생은 중앙값 11.1개월(0~15.6개월) 동안 추적관찰되었다. 대상포진 후 신경통(PHN)은 평가변수로서 분석되지 않았다.

사후 분석에 사용된 집단(mTVC)에는 이 백신 혹은 위약으로 2회 접종 (0, 2개월 일정)을 완료하였고, 두 번째 접종 후 1개월 이내에 대상포진 확진되지 않은 이 백신 시험대상자 259명, 위약 시험대상자 256명이 포함되었다.

사후분석을 통해 이 백신의 대상포진에 대한 유효성은 87.2 % (95%CI: 44.3, 98.6)으로 나타났다. 대상포진의 1000 명-년 당 발생률은 이 백신 대 위약이 각각 8.5 대 66.2 이었다.

3) 비임상 정보

비임상 독성 시험(급성 및 반복투여 독성, 국소 내성, 심혈관계/호흡기계의 안전성 약리, 생식 발생 독성) 결과를 기반으로 할 때 특별한 위험을 나타내지 않았다.