사용상의주의사항

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

이 약의 주성분 또는 구성성분에 과민증이 있는 자

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 급성 중증 열성 질환이 있는 자(급성 중증 열성질환 또는 급성 감염이 있는 경우, 백신 접종을 연기해야 한다. 경미한 감염 또는 미열로 접종을 연기할 필요는 없다.)

2) 항응고제를 투여중이거나, 혈소판감소증 또는 기타 혈액응고장애(예: 혈우병)가 있는 환자(근육 주사 시 출혈이 있을 수 있으므로 주의하여 투여해야 한다.)

3. 약물이상반응

1) 안전성 자료 요약

(1) 18세 이상

이 백신의 안전성은 진행중인 3상 임상시험(mRNA-1273-P301)에서 평가되었다. 18세 이상 성인 총 30,351명이 이 백신(n=15,185) 또는 대조약(위약, n=15,166)을 최소 1회 이상 투여 받았다.

임상시험 참여자의 연령 중앙값은 52세(범위 18 ~ 95세)로 65세 이상 고령자는 24.8 %(7,520명) 포함되었다. 안전성 자료는 백신 2회 투여 후 9주(중앙값)의 추적기간 도달 시점에 분석되었다.

가장 흔하게 보고된 이상사례는 주사부위 통증(92.0%), 피로(70.0%), 두통(64.7%), 근육통(61.5%), 관절통(46.4%), 오한(45.4%), 오심/구토(23.0%), 액와 종창/압통(19.8%), 발열(15.5%), 주사부위 종창/경화(14.7%), 주사부위 홍반/발적(10.0%)이었다. 대부분의 이상사례는 경증 또는 중등증으로 수 일내에 소실되었다. 이상사례 발현빈도 및 중증도는 1회 투여시 보다 2회 투여시에 더 증가하였고, 고령자(65세 이상)에서 반응원성 사례의 빈도가 약간 더 낮았다.

(2) 12-17세 청소년

청소년에서의 안전성 자료는 미국에서 진행중인 무작위배정, 위약-대조, 관찰자-눈가림, 2/3상 임상시험(mRNA-1273-P203)에서 수집되었다. 이 약을 최소 1회 이상 투여 받은 12-17세 3,726명을 대상으로 수행되었다(백신군 2,486명, 위약군 1,240명). 인구통계학적 특성은 백신군과 위약군 사이에서 유사하였다.

가장 흔하게 보고된 이상반응은 주사 부위 통증(97.2%), 두통(78.4%), 피로(75.2%), 근육통(54.3%), 오한(49.1%), 관절통(34.6%), 액와 종창/압통(34.6%), 오심/구토(29.3%), 주사 부위 종창(27.7%), 주사 부위 홍반(25.8%), 열(13.7%)이었다.

(3) 6-11세 소아

소아에서의 안전성 자료는 미국과 캐나다에서 진행중인 임상 2-파트, 무작위배정, 관찰자-눈가림 2/3상 임상시험(mRNA-1273-P204)에서 수집되었다. 파트 1은 안전성, 용량-선택 및 면역원성 평가를 위한 공개-라벨 단계 시험으로 이 약을 최소 1회 이상 투여받은 6-11세 380명을 대상으로 수행되었다. 파트 2는 안전성 평가를 위한 위약-대조 단계 시험으로 이 약을 최소 1회 이상 투여 받은 6-11세 4,016명을 대상으로 수행되었다(백신군 3,012명, 위약군 1,004명). 파트 1에서의 대상자는 파트 2에 참여하지 않았다. 인구통계학적 특성은 백신군과 위약군 사이에서 유사하였다.

가장 흔하게 보고된 이상반응은 주사 부위 통증(98.4%), 피로(73.1%), 두통(62.1%), 근육통(35.3%), 오한(34.6%), 오심/구토(29.3%), 액와 종창/압통(27.0%), 열(25.7%), 주사 부위 홍반(24.0%), 주사 부위 종창(22.3%), 관절통(21.3%)이었다.

(4) 추가접종

18세 이상에서의 추가접종의 안전성, 반응원성 및 면역원성을 평가하기 위한 무작위배정, 관찰자-눈가림, 위약-대조, 용량-확정 2상 임상시험(mRNA-1273-P201)이 수행되었다. 198명 대상자는 기초접종을 2회(0.5 mL, 100 마이크로그램, 1개월 간격) 투여받았다. 공개-라벨 단계에서 167명 대상자들은 기초접종 2회 투여 후 최소 6개월 이후에 추가접종 1회(0.25 mL, 50 마이크로그램)를 투여 받았다. 추가접종에서의 예측된 이상반응 프로파일은 기초접종의 2회 투여에서와 유사하였다.

2) 임상시험에서의 이상사례 요약표

임상시험 중 관찰된 이상사례를 다음의 빈도로 나타내었다:

매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100 이고 <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000 이고 <1/100), 드물게(≥1/10,000 이고 <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000), 빈도불명 (기존의 자료로 평가할 수 없음).

표 1: 임상시험에서의 이상사례

MedDRA 기관계 분류

빈도

이상사례

혈액 및 림프계

매우 흔하게

림프절병증1)

면역계

빈도 불명

아나필락시스

과민증

신경계

매우 흔하게

두통

흔하지않게

어지러움

드물게

급성 말초 안면마비2)

감각저하

지각이상

위장관

매우 흔하게

오심/구토

흔하게

설사

흔하지않게

복통3)

피부 및 피하 조직

흔하게

발진

흔하지않게

두드러기

근골격 및 결합 조직

매우 흔하게

근육통

관절통

전신 및 투여 부위 병태

매우 흔하게

주사 부위 압통

피로

오한

발열

주사부위 종창

주사 부위 홍반

흔하게

주사 부위 두드러기

주사 부위 발진

주사부위반응지연4)

흔하지 않게

주사 부위 소양증

드물게

얼굴종창5)

1) 림프절병증은 투여 부위와 동일한 팔의 액와 림프절병증(액와 종창 및 압통)으로 평가되었다.

2) 안전성 추적관찰기간 동안, 백신군 3명 및 위약군 1명에서 급성 말초 안면마비(또는 마비)가 보고되었다. 백신군에 서는 2회 투여 22일, 28일, 32일차에 발생했다.

3) 6~11세 소아에서 복통이 관찰되었다(백신군 5건 및 위약군 0건)

4) 반응 발생일 중앙값 초회 투여 후 9일, 2차 투여 후 11일. 반응 기간 중앙값 초회 투여 및 2차 투여 모두 4일

5) 백신군에서 얼굴종창에 대한 중대한 이상사례 2건이 보고되었다. 2건 모두 피부에 필러 투여이력이 있었으며 백신 투여 후 1일 및 2일에 보고되었다.

3상 임상시험(mRNA-1273-P301)에서 자료마감일(2020.11.21.) 기준으로 백신군에서 자율신경계불균형(1건), 난치성 오심 및 구토(각 1건), 류마티스 관절염(1건), B세포 소림프구성 림프종(1건), 운동시 호흡곤란 및 말초부종(각 1건), 얼굴종창(2건)의 중대한 약물이상반응(총 9건)이 보고되었다.

3) 시판 후 안전성 자료

시판 후 수집된 안전성 자료에서 다음의 이상사례가 보고되었다.

심혈관계 질환: 심근염 및 심장막염

피부 및 피하조직: 다형성 홍반

전신 및 투여 부위 병태: 주사받은 사지의 광범위한 종창

4. 일반적 주의

1) 과민증 및 아나필락시스

아나필락시스가 보고된 바 있다. 백신 투여 후 아나필락시스 반응이 나타나는 경우 적절한 의학적 치료와 조치가 즉시 이루어질 수 있도록 준비되어야 한다. 백신 투여 후 최소 15분간 면밀히 관찰한다. 이 약의 1회 투여 후 아나필락시스를 경험한 사람에게 2회 투여를 해서는 안 된다.

2) 심근염 및 심장막염

이 약 투여 후 매우 드물게 심근염 및 심장막염 사례가 보고되었다. 이러한 사례는 일반적으로 젊은 남성에서 더 자주 발생했으며, 주로 투여 후 14일 이내에 그리고, 두 번째 백신 투여 후 더 자주 발생했다. 백신 투여 후 발생한 심근염 및 심장막염의 경과는 일반적인 심근염 또는 심장막염과 다르지 않다.

보건의료전문가는 심근염과 심장막염의 징후와 증상에 주의를 기울여야 한다.

이 약 투여 후 (급성 및 지속성)흉통, 숨참 또는 두근거림과 같은 심근염 또는 심장막염을 나타내 는 증상이 있으면 즉시 진료를 받도록 해야 한다.

보건의료전문가는 이 상태를 진단하고 치료하기 위해 관련 지침을 참조하거나 전문가와 상의해야 한다.

3) 불안관련 반응

백신투여 주사바늘에 대한 심인성 반응으로, 혈관미주신경 반응(실신), 과호흡 또는 스트레스 관련 반응을 포함한 불안관련 반응이 발생할 수 있다. 실신으로 인한 부상을 방지하기 위해 주의가 필요하다.

4) 모세혈관 누출 증후군

백신 투여 후 첫 1일 이내에 매우 드문 사례로 모세혈관 누출 증후군이 보고되었다. 보건의료전문가들은 이 증상이 나타나면 즉각적으로 인지하고 치료하기 위하여 모세혈관 누출 증후군의 징후과 증상에 주의를 기울여야 한다. 모세혈관 누출 증후군에 대한 병력이 있는 사람은 적절한 의료전문가의 협조를 받아 접종계획을 세워야 한다.

5) 면역기능이 저하된 사람

면역억제 요법중인 경우를 포함하여 면역기능이 저하된 사람에서 백신의 유효성, 안전성 및 면역원성은 평가되지 않았다. 면역기능이 억제된 사람에서는 이 백신의 유효성이 더 낮을 수 있다.

6) 예방지속기간

백신의 예방지속기간은 아직 알 수 없다. 진행중인 임상시험에서 평가중이다.

7) 백신 예방효과의 한계

다른 백신과 마찬가지로, 모든 백신 접종자에서 예방효과를 나타내는 것은 아니다. 백신 2회 투여 후 14일까지는 완전한 예방효과가 나타나지 않을 수 있다.

8) 운전 및 기계사용 능력에 미치는 영향

이 백신은 운전 및 기계사용 능력에 거의 영향을 미치지 않는다. 다만, ‘3. 약물이상반응’항에 기재된 일부 증상에 의해 운전 또는 기계사용 능력에 일시적으로 영향을 미칠 수 있다.

5. 상호작용

약물상호작용에 대한 시험은 수행되지 않았다. 이 약과 다른 백신의 병용투여는 연구된 바 없다.

6. 임부, 수유부 및 가임여성에 대한 투여

1) 임부

임부에 대한 이 백신의 사용 경험은 제한적이다. 동물 시험에서 임신, 배태자 발달, 분만 또는 출생후 발달과 관련하여 직접적 또는 간접적인 유해영향이 나타나지 않았다. 임신 중 이 약의 투여는 모체 및 태아에 대한 잠재적 유익성이 잠재적 위험을 상회하는 경우에만 고려되어야 한다.

2) 수유부

이 약이 모유로 분비되는지 여부는 알려져 있지 않다.

3) 수태능

동물 시험에서 생식독성과 관련된 직접적 또는 간접적 유해영향을 나타내지 않았다.

7. 소아에 대한 투여

6세 미만의 소아에 대한 이 백신의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았으며 관련 자료가 없다.

8. 고령자에 대한 투여

65세 이상의 고령자에게 용량 조절이 필요하지 않다.

9. 과량투여 시의 처치

과량투여 사례는 보고된 바 없다. 과량투여 시, 개별적으로 생체기능을 모니터링하여 증상에 따라 적절히 치료해야 한다.

10. 적용상의 주의

1) 이 약은 조제된 주사액의 무균성을 보장하기 위해 전문의료진이 무균조작(aseptic technique)을 통해 조제하고 투여해야 한다.

2) 이 약은 해동되면 바로 사용할 수 있다. 흔들거나 희석하지 않는다. 해동 후 주사액을 취하기 전에 바이알을 부드럽게 회전(swirl) 시킨다.

3) 이 약은 다회투여용 바이알이며 1개의 바이알에는 표시된 투여 횟수분 이상이 과충전 되어 있다. 1회 용량(0.5 mL)에는 100 마이크로그램, 1회 용량(0.25 mL)에는 50 마이크로그램의 코로나19 mRNA 백신(지질 나노입자에 삽입된 형태)이 들어있다.

4) 각 주사 시, 새로운 멸균 주사바늘과 멸균주사기를 사용하여 바이알에서 1회 투여 용량인 0.5 mL 또는 0.25 mL를 주사기로 취한 약은 바로 사용해야 한다.

5) 이 약은 백색 내지 미백색의 현탁액으로, 백색 또는 반투명의 제품 관련 미립자가 포함될 수 있다.

투여 전에 바이알과 주사기를 육안으로 검사하여 다른 미립자 물질이나 변색 등 이상 여부를 확인해야 한다. 주사기로 정확한 용량(0.5 mL 또는 0.25 mL)이 취해지지 않았거나, 변색 또는 이물질이 육안으로 관찰되면 해당 백신을 투여해서는 안 된다.

6) 백신의 이력을 추적하기 위해 접종하는 백신의 이름과 제조번호가 명확히 기록되어야 한다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 냉동 보관 (-25 ~ -15℃)하고, 드라이아이스 또는 -40℃ 이하에서는 보관하지 않는다. 차광을 위해 바이알을 본래의 상자 안에 두고 보관한다.

2) 냉동 보관된 바이알을 해동시 냉장고(2 ~ 8℃)에서 약 2시간 30분 또는 실온(15 ~ 25℃)에서 약 1시간이 소요될 수 있다. 냉장고에서 해동된 바이알은 투여 전에 실온에서 약 15분간 두어 실온이 되게 한다.

3) 한번 해동된 백신은 다시 냉동해서는 안된다.

4) (해동 후 미개봉 백신) 차광상태로 2 ~ 8℃에서 최대 30일 동안 보관할 수 있으며, 8 ~ 25℃에서 최대 12시간 동안 보관할 수 있다.

5) (해동 후 개봉 백신) 2 ~ 25℃에서 6시간 동안 물리 화학적으로 안정하나, 미생물 오염 등을 고려하여 즉시 사용해야 한다. 6시간 이내 사용하지 않은 경우 즉시 폐기한다.

12. 전문가를 위한 정보

1) 약리작용

이 백신은 mRNA의 지질 나노입자제형으로, 헵타드 반복영역 1 내에 두 지점 돌연변이(point mutations)가 있는 전장(full-length) SARS-CoV-2 스파이크(S) 단백질을 발현하도록 암호화한다. 두 개 아미노산을 돌연변이시킴으로써 스파이크(S) 단백질은 융합 전 형태로 항원성을 유지하게 된다. 이 백신은 SARS-CoV-2의 스파이크(S) 항원에 대한 중화항체와 세포성 면역반응을 유도하여 코로나19로부터 보호작용을 나타낸다.

2) 임상시험 정보

(1) 기초접종

① 18세 이상 성인에서의 유효성

진행중인 임상시험(mRNA-1273-P301)은 18세 이상 성인을 대상으로 한 무작위배정, 관찰자-눈가림, 위약대조 3상 임상시험으로 미국에서 수행되었다. 면역저하자, 6개월 이내에 면역억제제를 투여 받은 자, 임신중인 자 및 이전에 SARS-CoV-2에 감염되었던 자는 시험에서 제외되었으며 인간 면역결핍바이러스(HIV)에 감염된 안정된 상태의 환자는 시험에 포함되었다.

1차 유효성 평가변수 분석군(Per Protocol Set, PPS)은 SARS-CoV-2에 감염되지 않은 28,207명의 참가자가 포함되었다(백신군 14,134명, 위약군 14,073명). 이 중 98%의 참가자가 1회 투여 후 25일 ~ 35일에 2회 투여를 받았다.

2020년 11월 21일 자료마감일 기준으로 백신 투여 후 추적관찰 기간 중앙값은 2회 투여 후 9주로, 코로나 19에 대한 안전성 및 유효성을 평가하기 위해 최대 24 개월간 추적 관찰할 예정이다.

코로나19 확진사례는 역전사-중합효소 연쇄반응(RT-PCR) 및 임상 판정 위원회 판단에 의해 결정 되었다. 2회 투여 14일 이후 코로나19 감염 예방효과는 94.1%였으며 연령별 코로나19 감염 예방 효과는 다음의 표에 제시되었다.

표 2. 백신 유효성 분석 (2회 투여 후 14일 이후에 중증도와 상관 없이 확인된 코로나19 확진사례1))

연령

백신군

위약군

백신 유효성 %

(95% CI2))

대상자 수

(N)

코로나19

확진사례 (n)

대상자 수

(N)

코로나19

확진사례 (n)

전체

14,134

11

14,073

185

94.1

(89.3, 96.8)

18 ~ 64세

10,551

7

10,521

156

95.6

(90.6, 97.9)

65세 이상

3,583

4

3,552

29

86.4

(61.4, 95.2)

65 ~ 74세

2,953

4

2,864

22

82.4

(48.9, 93.9)

75세 이상

630

0

688

7

100

(NE, 100)

1) 코로나19 확진은 SARS-CoV-2 바이러스에 대한 역전사-중합효소 연쇄반응(RT-PCR) 양성결과와 최소 2가지 전신증상(발열(≥38℃), 오한, 근육통, 두통, 인후통, 새로운 후각 및 미각소실) 또는 최소 1가지 호흡기 증상(기침, 호흡가쁨 또는 호흡곤란, 폐렴의 임상적 또는 방사선학적 증거) 발현에 의해 결정되었다.

2) 백신의 유효성과 95% 신뢰구간은 층화된 Cox proportional hazard model에서 산출되었다. 신뢰구간은 다중성을 보정하지 않았다.

1차 유효성 평가변수 분석군에서 중증 코로나19 감염사례는 백신군에서는 보고되지 않았으며, 위약군에서만 30건이 보고되었다.

이전 SARS-CoV-2 감염 여부에 관계 없이, 2회 투여 후 14일 이후 코로나19 감염 예방효과는 93.6%(95% 신뢰 구간 : 88.6, 96.5%)였다.

또한, 1차 유효성 평가변수 하위 분석결과 성별 및 기저질환(중증 코로나19에 대한 위험요인과 관련된 동반질환) 유무에 따른 예방효과는 유사하였다.

② 12-17세 청소년에서의 면역원성 및 유효성

진행중인 임상시험(mRNA-1273-P203)은 12-17세 청소년을 대상으로 안전성, 반응원성 및 유효성을 평가하기 위한 무작위배정, 위약 대조, 관찰자-눈가림, 2/3상 임상시험으로 미국에서 수행되었다. SARS-CoV-2 바이러스 감염력이 알려진 자는 연구에서 제외되었다.

총 3,732명 대상자는 2:1 비율로 무작위 배정되었으며, 백신 또는 위약을 1개월 간격으로 투여받았다. 백신군과 위약군 사이에 인구통계학적 특성 또는 기초적인 의학적 조건의 유의미한 차이는 없었다.

청소년의 면역원성은 SARS-CoV-2에 감염되지 않은 12-17세(n=340)와 3상 임상시험(mRNA-1273-P301)의 18-25세(n=295) 참가자를 대상으로 백신 2회 투여 28일 후 중화항체가 및 혈청반응률을 평가하였다. 12-17세와 18-25세 참가자의 중화항체가 기하평균비(Geometric Mean Ratio, GMR)는 1.08(95% 신뢰구간, 0.94, 1.24)이었고 혈청반응률 차이는 0.2%(95% 신뢰구간, –1.8, 2.4)로 비열등성 기준(기하평균비의 95% 신뢰구간 하한 >0.67, 혈청반응률 차이에 대한 95% 신뢰구간 하한 >-10%)을 만족하였다.

유효성 분석군(PPS)은 SARS-CoV-2에 감염되지 않은 3,181명의 참가자(백신군 2,139명, 위약군 1,042명)를 포함하였다. 백신 2회 투여 14일 후 코로나19 감염 사례는 백신군에서 0건, 위약군에서 4건이었다.

③ 6-11세 소아에서의 면역원성 및 유효성

진행중인 임상시험(mRNA-1273-P204)은 6-11세 소아를 대상으로 이 약의 안전성, 반응원성 및 유효성을 평가하기 위한 무작위배정, 위약-대조, 관찰자-눈가림 2/3상 임상시험으로 미국과 캐나다에서 수행되었다. SARS-CoV-2 바이러스 감염력이 알려진 자는 연구에서 제외되었다. 총 4,016 대상자는 3:1 비율로 무작위 배정되었으며, 백신 또는 위약을 1개월 간격으로 투여받았다. (자료마감일 2021년 11월 10일)

소아의 면역원성은 SARS-CoV-2에 감염되지 않은 6-11세(n=319)와 3상 임상시험(mRNA-1273-P301)의 18-25세(n=295) 참가자를 대상으로 2회 투여 후 28일 후 중화항체가와 혈청반응률을 평가하였다. 6-11세와 18-25세 참가자의 중화항체가 기하평균비(GMR)는 1.239(95% 신뢰구간 1.072, 1.432)이었고 혈청반응률 차이는 0.1%(95% 신뢰구간 -1.9, 2.1)로 비열등성 기준(기하평균비의 95% 신뢰구간 하한 >0.67, 혈청반응률 차이에 대한 95% 신뢰구간 하한 >-10%)을 만족하였다.

유효성 분석군(PPS)은 SARS-CoV-2에 감염되지 않은 3,497명의 참가자(백신군 2,644명, 위약군 853명)를 포함하였다. 백신 2회 투여 14일 후 코로나19 감염 사례는 백신군에서 3건, 위약군에서 3건이었다.

추가접종을 받은 대상자에서의 면역원성

진행중인 임상시험(mRNA-1273-P201)은 18세 이상에 성인을 대상으로 추가접종의 안전성, 반응원성 및 면역원성을 평가하기 위한 무작위배정, 관찰자-눈가림, 위약-대조, 용량-확정, 2상 임상시험으로 미국에서 수행되었다. 총 198명 대상자는 기초접종을 2회(0.5 mL, 100 마이크로그램, 1개월 간격) 투여 받았다. 공개-라벨 단계에서 기초접종 2회 투여 후 최소 6개월 이후에 추가접종 1회(0.25 mL, 50 마이크로그램)를 투여받은 149명 대상자를 대상으로 하였다.

추가접종 대상자 149명(PPS)에서 추가접종 후 29일차의 중화항체가 기하평균배수[Geometric Mean Fold Rise, GMFR]는 기초접종 완료 후 29일차 대비 1.54(95% 신뢰구간, 1.33, 1.78)이었다.

3) 비임상 정보

반복투여독성 및 생식발생독성 시험자료에서 특이할 만한 유해성은 관찰되지 않았다.

(1) 일반 독성

랫드에서 수행한 mRNA 플랫폼의 일반 독성 연구에서 일시적이고 가역적인 주사부위 종창과 홍반, 혈액(생화)학적 수치(호산구 증가, 활성화부분트롬보플라스틴시간 및 피브리노겐 증가 등)의 일시적이고 가역적인 변화가 관찰되었다

(2) 유전 독성/발암성

이 약의 지질나노입자 성분인 SM-102에 대하여 시험관 내 및 생체 내 유전독성시험결과, 사람에 대한 유전독성은 낮을 것으로 예측되었다. 발암성 연구는 수행되지 않았다.

(3) 생식 독성

생식발생독성시험에서, 암컷 랫드에게 사람에서의 1회 투여량(mRNA 100 ug/0.2 mL)을 교배 28일 전부터 임신 13일 사이에 총 4회 투여하였다. 교배 전부터 시험이 끝날 때(수유 21일)까지 모체, 태자 및 출생자에서 SARS-CoV-2 중화항체 반응이 나타났다. 암컷 수태능, 임신, 배태자 또는 출생자 발달에 대한 백신 관련 영향은 없었다. 이 약의 태반통과 또는 모유분비에 대한 자료는 없다.