사용상의주의사항

1. 경고

1) 아나필락시스 반응을 포함한 중증 과민반응

이 약을 투여한 환자에서 아나필락시스를 비롯한 과민반응이 보고된 바 있다. 임상적 판단을 근거로 투여하는 동안, 그리고 투여가 완료된 후에도 일정 기간 동안 면밀히 환자를 관찰한다. 환자에게 과민증/아나필락시스의 잠재적인 증상을 알리고 증상이 나타나면 즉시 의사의 진찰을 받도록 지시한다. 아나필락시스 또는 중증 과민반응이 발생하는 경우 이 약의 투여를 즉각 중단해야 하며 적절한 의학적 처치를 개시해야 한다. 임상시험에서 아나필락시스를 겪었던 환자는 이 약에 따른 치료를 재개할 수 있도록 맞춤형 탈감작 요법(tailored desensitization)을 받았다. 아나필락시스 또는 중증 과민반응 이후 이 약을 다시 투여하기 위해서는 재투여의 위해성 및 유익성을 고려해야 한다(4. 일반적 주의 항 참고).

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

이 약 또는 이 약의 구성 성분에 과민반응(아나필락시스 반응)이 있는 환자

3. 약물이상반응

임상시험에서 보고된 약물이상반응의 빈도는 다음과 같이 정의하였다:

매우 흔하게(10% 이상); 흔하게(1% 이상 10% 미만); 흔하지 않게0.1% 이상 1% 미만); 드물게(0.01% 이상 0.1% 미만); 매우 드물게(0.01% 미만), 알려지지 않음(이용가능한 자료로부터 추정할 수 없음)

1) 임상시험

안전성 프로파일의 요약

임상시험 4건(DFI13412, DFI12712/ASCEND, DFI13803/ASCEND-Peds, LTS13632)에서 통합된 안전성 분석에는 이 약으로 3mg/kg의 용량으로 2주마다 치료를 받은 환자 총 60명(성인 환자 40명 및 소아 환자 20명)이 포함되었다.

중대한 이상반응은 성인 환자 1명(2.5%) 및 소아 환자 4명(20%)에서 보고되었다. 심근병증 병력이 있는 성인 환자에서 기외수축이 나타났다. 소아 환자에서 중대한 이상반응은 아나필락시스 반응, 두드러기, 발진, 과민증, 그리고 알라닌 아미노전이효소 농도의 증가였다. 어떤 이상반응도 영구적인 치료 중단의 원인이 되지 않았다.

가장 자주 보고된 약물이상반응(ADR)(10% 이상에서 발생)은 두통, 발열, 두드러기, 오심, 구토, 복통, 근육통, 소양증, 그리고 C-반응 단백질(C-reactive protein) 증가였다.

표 1. 임상시험들의 통합 안전성 분석에서 보고된 약물이상반응

신체 기관계

빈도

 

매우 흔함

흔함

면역계

 

아나필락시스 및 과민증*

신경계

두통

 

안과계

 

안 충혈, 안 불편감, 눈 소양증

심장계

 

두근거림, 빈맥

혈관계

 

저혈압, 안면 홍조, 홍조

호흡기계, 흉부 및 종격

 

인두 부종, 인두 종창, 인후 긴장, 천명, 후두 자극, 호흡 곤란, 인후 자극

위장관계

오심, 복통, 구토

설사, 상복부 통증, 복부 불편감, 위장관 통증

간담도계

 

간 통증

피부 및 피하 조직

두드러기, 소양증

혈관 부종, 고정 발진, 발진, 구진 발진, 반상 발진, 반상 구진 발진, 홍반성 발진, 소양성 발진, 홍역양 발진, 구진, 반점, 홍반 

근골격 및 결합 조직

근육통

골 통증, 관절통, 등허리 통증

전신 및 투여 부위

발열

통증, 오한, 카테터 부위 통증, 카테터 부위 관련 반응, 카테터 부위 소양증, 카테터 부위 종창, 피로, 무력증

임상 검사

C-반응 단백질 증가

알라닌 아미노전이효소 증가, 아스파르트산 아미노전이효소 증가, 혈청 페리틴 증가, C-반응 단백질 이상, 체온 증가

과민반응/아나필락시스 반응을 포함한 주입 관련 반응(IAR)

IAR은 성인 환자 40명 중 22명(55%) 및 소아 환자 20명 중 13명(65%)에서 보고되었다. 성인 환자에서 가장 빈번하게 보고된 IAR 증상은 두통(22.5%), 오심(15%), 두드러기(12.5%), 관절통(10%), 근육통(10%), 발열(10%), 소양증(7.5%), 구토(7.5%), 그리고 복통(7.5%)이었다. 소아 환자에서 가장 빈번하게 보고된 IAR 증상은 발열(40%), 두드러기(35%), 오심(30%), 두통(20%), 구역(20%), 그리고 발진(15%)이었다. IAR은 보통 투여 시 및 투여 종료 후 24시간 사이에 발생하였다. IAR 중 대부분은 경증 또는 중등증으로 평가되었다.

아나필락시스를 비롯한 과민반응 관련 IAR은 임상시험 중에 환자 16명(26.7%), 즉 성인 환자 7명(17.5%) 및 소아 환자 9명(45%)에서 발생하였다. 가장 자주 보고된 과민반응 관련 IAR 증상은 두드러기(20%), 소양증(6.7%), 홍반(6.7%), 그리고 발진(5%)이었다.

임상시험에서 소아 환자 1명에서 중증 아나필락시스 반응이 나타났다. 또한 임상시험과 무관하게 이 약으로 치료를 받은 16개월의 ASMD A형 환자 1명에서 아나필락시스 반응 2건이 나타났다. 소아 환자 2명 모두에서 항-올리푸다제알파 IgE 항체가 발견되었다.

성인 환자 2명 및 소아 환자 3명에서, IAR 증상은 급성기 반응을 시사하는 실험실적 파라미터(예: C-반응 단백질, 페리틴 수치)의 변화와 연관이 있었다.

아미노전이효소 상승

임상시험에서 이 약으로 치료를 받은 일부 환자에서 단계적 용량 증량기 동안 투여 후 24시간 내지 48시간 이내의 일시적인 아미노전이효소(ALT 또는 AST) 농도의 상승이 발생하였다. 이는 대부분 예정된 그 다음 투여까지 이전의 주입 전 아미노전이효소 농도로 돌아왔다.

전반적으로 52주간 이 약으로 치료 후 베이스라인 대비 평균 ALT는 46.9%만큼 감소했고, 평균 AST는 40.2%만큼 감소하였다. 성인 환자에서 베이스라인 시 ALT가 높았던 환자 16명 모두 정상 범위 이내의 ALT를 나타냈고 베이스라인에서 AST가 높았던 성인 환자 12명 중 10명이 정상 범위 이내의 AST를 나타냈다.

성인환자에 비해 소아환자에서 과민반응과 관련된 주입 관련 반응 발생률이 더 높았던 것을 제외하면 소아환자와 성인환자에서 이 약의 안전성 프로파일은 유사하였다.

2) 면역원성

모든 단백질 치료제처럼 이 약에 대해 면역원성의 가능성이 있다.

면역원성은 성인환자를 대상으로 한 임상시험 3건(DFI13412, DFI12712/ASCEND, LTS13632) 및 소아환자를 대상으로 한 임상시험 2건(DFI13803/ASCEND-Peds, LTS13632)에서 평가되었다.

이 약으로 치료를 받은 성인 환자 40명 중 16명(40%)에서 치료 후 이 약에 대한 항체(ADA, antidrug antibodies)가 발생하였다. 이 약의 첫 투여부터 혈청전환까지의 시간은 중앙값으로 약 33주였다. 2명(ADA 역가가 800 및 3,200인 중간 수준의 반응)을 제외하고 모든 성인 환자가 낮은 ADA 반응(400 이하)을 나타냈으며, IgG의 최고 역가는 중앙값으로 75였다. 이러한 성인 환자 16명 중 4명에서 올리푸다제 알파 활성을 저해하는 중화 항체가 발견되었고, 환자 1명에서는 한 시점 이상에서 중화 항체가 발견되었다. 해당 환자 중 올리푸다제 알파의 세포 내로의 흡수를 저해하는 중화 항체가 발견된 경우는 없었다.

이 약으로 치료를 받은 소아 환자 20명 중 13명(65%)이 치료 후 이 약에 대한 항체(ADA)가 발생하였다. 이 약의 첫 투여부터 혈청전환까지의 시간은 중앙값으로 10주였다. 치료-유도 반응을 나타낸 소아 환자 중 대부분(12명 중 9명)의 경우 ADA 반응이 낮았고 ADA 최고 역가는 중앙값으로 200이었다. 환자 3명은 중간 수준의 반응을 나타냈고 ADA 최고 역가의 범위는 800 내지 1,600 사이였다. 환자 1명은 치료 후 증강된 ADA 반응을 보였다. 이러한 소아 환자 13명 중 5명에서 올리푸다제 알파 활성을 저해하는 중화 항체가 발견되었고, 환자 2명에서는 한 시점 이상에서 중화 항체가 발견되었다. 해당 환자 중 올리푸다제 알파의 세포 내로의 흡수를 저해하는 중화 항체가 발견된 경우는 없었다. 소아 환자 중 1명은 아나필락시스 반응 1건을 겪었으며, 이 환자에서 IgE ADA와 IgG ADA(최고 역가 1,600)가 발견되었다.

올리푸다제 알파에 대한 중증 과민반응을 겪었던 환자에 대하여 IgE ADA 검사를 고려할 수 있다(4. 일반적 주의 항 참고).

성인 및 소아 집단에서 ADA는 이 약의 약동학 및 유효성에 영향을 미치지 않는 것으로 관찰되었다. 치료 후에 이 약에 대한 항체가 발견되었던 환자는 그렇지 않았던 환자 대비 치료 후 IAR(과민반응 포함)을 나타내는 백분율이 더 높았다(75.9% 대 41.9%). 이러한 IAR은 치료 중단의 원인이 되지 않았다.

4. 일반적 주의

1) 주입 관련 반응(IARs, Infusion Associated Reactions)

IAR은 임상시험에서 이 약으로 치료를 받은 환자 중 58% 가량에서 발생하였다. 이러한 IAR에는 과민반응 및 급성기 반응이 포함되었다. 가장 빈번한 IAR은 두통, 두드러기, 발열, 오심, 그리고 구토였다(3. 약물이상반응 항 참고). IAR은 보통 주입 직후부터 주입 완료 후 24시간 사이에 발생하였다.

과민반응/아나필락시스

이 약을 투여한 환자에서 아나필락시스를 비롯한 과민반응이 보고된 바 있다. 임상시험에 참여한 성인 환자 7명(17.5%) 및 소아 환자 9명(45%)에서 과민반응이 발생했으며, 소아 환자 중 1명은 아나필락시스를 경험하였다. 임상시험과 무관하게 이 약으로 치료를 받은 16개월의 ASMD A형 환자 1명은 아나필락시스 반응 2건을 겪었다. 아나필락시스를 나타낸 소아 환자 2명 모두에서 항-올리푸다제알파 IgE 항체가 발견되었다(1. 경고 및 3. 약물이상반응 항 참고).

2명 이상의 성인 환자에서 보고된 경증 내지 중등증 과민반응에는 두드러기, 홍반, 그리고 소양증이 포함되었다. 2명 이상의 소아 환자에서 보고된 경증 내지 중등증 과민반응에는 두드러기, 홍반 및 발진이 포함되었다(3. 약물이상반응 항 참고).

관리

임상적 판단을 근거로 투여하는 동안, 그리고 투여가 완료된 후에도 일정 기간 동안 면밀히 환자를 관찰한다. 환자에게 과민증/아나필락시스의 잠재적인 증상을 알리고 증상이 나타나면 즉시 의사의 진찰을 받도록 지시한다. IAR 처치는 징후 및 증상의 중증도에 근거해야 하며 이 약의 투여를 주입을 일시 중단하거나, 주입 속도를 늦추는 것 및/ 또는 적절한 의학적 처치를 포함한다.

아나필락시스 또는 중증 과민반응을 경험한 환자에게 이 약을 다시 투여하는 경우, 극도의 주의를 기울여야 하며, 적절한 소생조치가 가능해야 한다. 의사는 중증의 과민반응을 겪었던 환자에서 항-올리푸다제알파 IgE 항체에 대한 검사를 고려할 수 있다(3. 약물이상반응 항 참고).

경증 또는 중등증의 IAR이 발생하는 경우, 주입 속도를 늦추거나 일시 중단할 수 있고 개별 투여에 대한 각 단계의 지속 기간을 늘리고/또는, 이 약의 용량을 감량할 수 있다. 용량 감량 후, 다시 단계적으로 증량할 때에는 성인 및 소아 환자와 관련하여 표 1 및 표 2에 설명된 단계적 용량 증량 지침을 따라야 한다(용법용량 항 참고).

주입 관련 반응을 예방하거나 감소시키기 위하여 항히스타민제, 해열제 글루코코이드를 이 약 투여 전에 투여할 수 있다.

2) 일시적 아미노전이효소(transaminase) 농도 상승

임상시험에서 이 약의 단계적 용량 증량기 동안, 이 약 투여 후 24시간 내지 48시간 이내에 일시적인 아미노전이효소(ALT 또는 AST) 농도의 상승이 성인 환자 4명 및 소아 환자 7명에서 보고되었다(3. 약물이상반응 항 참고). 상승한 아미노전이효소의 농도는 예정된 다음 투여 시작 전에 대개 이 약을 투여하기 전 농도로 돌아왔다.

52주간 치료한 후 베이스라인 대비 아미노전이효소 농도가 상승한 대부분의 환자에서 정상 범위 이내의 값이 나타났다(3. 약물이상반응 항 참고).

아미노전이효소(ALT 및 AST)의 농도는 이 약으로 치료를 개시하기 전 1개월 이내에 측정해야 한다(용법용량 항 참고). 단계적 용량 증량기나 투여를 놓친 후 치료를 재개할 때 예정된 그 다음 투여 전 72시간 이내에 아미노전이효소의 농도를 측정해야 한다. 단계적 용량 증량기 동안 베이스라인 또는 투여 전 아미노전이효소의 농도가 ULN의 2배를 넘는다면 주입 완료 후 72시간 이내에 추가적으로 아미노전이효소의 농도를 측정해야 한다. 이 때, 아미노전이효소의 농도가 베이스라인 대비 상승하고 ULN보다 높은 경우(>2배), 임상적 판단을 근거로 이 약의 투여 용량을 조절(이전 용량의 반복 또는 감량)하거나 치료를 일시 중지할 수 있다.

권장 유지 용량에 도달 후, ASMD 질환에 대한 임상적 관리의 일환으로 아미노전이효소 검사를 실시할 수 있다.

5. 상호작용

약물 상호작용 시험은 수행한 바 없다. 이 약의 주성분인 올리푸다제 알파는 재조합 인간 단백질로 사이토크롬 P450이 매개하는 약물 간의 상호작용이 예상되지 않는다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부

이 약 사용 전에 임신 여부를 확인하는 것이 권장된다. 가임기 여성은 이 약의 치료 중 또는 마지막 투약 후 14일 동안 효과적인 피임법을 사용하는 것이 권고된다. 임부에서의 이 약의 사용과 관련된 이용 가능한 자료가 없다. 동물 시험에서 발달 독성을 보였다. 임신한 마우스에서 바깥뇌증(exencephaly) 발병률 증가가 관찰되었으나 인체에서의 연관성은 알려진 바 없다. 이 약은 모체에 대한 잠재적인 유익성이 태아를 비롯하여 잠재적인 위해성을 상회하지 않는 한, 임신 중 또는 효과적인 피임법을 사용하지 않는 임신의 가능성이 있는 여성에게 권장되지 않는다.

2) 수유부

이 약이 유즙을 통해 분비되는지, 모유의 생성이나 모유수유한 영아에 미치는 영향과 관련된 이용 가능한 자료가 없다. 올리푸다제 알파는 마우스의 젖에서 검출되었으므로, 사람의 경우에서도 그럴 수 있다. 신생아/영아에 대한 위해성을 배제할 수 없다. 이 약은 모체 및 모유 수유한 소아에 대한 잠재적인 유익성이 잠재적인 위해성을 상회하지 않는 한 사용하지 않아야 한다.

3) 생식능력

이 약의 남성 및 여성에서의 생식능력에 대한 잠재적인 영향에 관한 이용 가능한 자료가 없다. 마우스를 대상으로 한 동물 시험에서 수컷 또는 암컷의 생식능력에 아무런 영향이 없었다.

7. 고령자에 대한 투여

65세 내지 75세 사이의 환자 2명이 이 약의 임상시험에 포함되었다. 고령 환자에 있어 이 약의 용량 조절은 권장되지 않는다.

8. 간장애 및 신장애 환자에 대한 투여

간장애 및 신장애 환자에 있어 이 약의 용량 조절은 권장되지 않는다.

9. 운전 및 기계 조작에 대한 영향

이 약의 운전 및 기계 조작에 대한 영향은 아직 연구된 바 없다. 저혈압이 임상시험에서 보고된 바 있으므로, 이 약은 운전과 기계 조작에 영향을 미칠 수 있다.

10. 과량 투여시의 처치

1) 증상 및 징후

소아 환자에서 용량 증량 동안 이 약에 대해 제한된 수의 과량 투여 사례가 보고되었다. 이 환자들 중 일부는 치료 시작 후 24시간 이내에 사망을 포함한 심각한 이상사례를 경험했다. 주요 임상 소견으로는 호흡 부전, 저혈압, 간 기능 검사치의 현저한 상승 및 위장관 출혈이 포함되었다.

2) 처치

이 약의 과량투여에 대해 알려진 해독제는 없다. 과량 투여시 즉시 주입을 중단해야 하며, 급성기 반응을 포함한 IAR 발생에 대해 병원 환경에서 환자를 면밀히 모니터링해야 한다.

이상 반응의 처치는 3. 약물이상반응 및 4. 일반적 주의 항을 참고한다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 이 약은 냉장보관(2~8 °C)한다.

2) 재구성하고 희석한 후:

이 약의 재구성한 용액 및 희석한 용액은 즉시 사용해야 한다. 이 약은 보존제가 함유되지 않았다. 즉시 사용할 수 없는 경우, 임시적으로 다음과 같이 보관할 수 있다.

- 재구성한 용액: 2~8 °C 냉장보관으로 24시간 이하, 또는 25 °C 이하 실온에서 12시간 이하

- 희석한 용액: 2~8 °C 냉장보관으로 24시간 이하, 또는 25 °C 이하 실온에서 점적주입 완료 시점까지 12시간 이하

12. 전문가를 위한 정보

1) 약리작용 정보

산성 스핑고미엘린분해효소 결핍증(ASMD)은 스핑고미엘린 포스포디에스테라제 1(SMPD1) 유전자의 병원성 변이로 산성 스핑고미엘린분해효소(ASM)의 활성 감소에 기인하는 희귀하고 생명을 위협할 가능성이 있는 리소좀 축적 질환이다.

ASM은 스핑고미엘린을 세라마이드 및 포스포콜린으로 가수분해하는 효소이다. 이 효소의 결핍으로 인해 다양한 장기의 리소좀 내에 스핑고미엘린이 축적된다.

이 약은 재조합 인간 산성 스핑고미엘린분해효소로써, ASMD 환자의 장기 내 스핑고미엘린 축적을 감소시키도록 ASM을 외부에서 공급해주는 효소 대체 요법이다.

이 약은 혈액-뇌 장벽을 통과하지 않으며, ASMD의 중추신경계 증상을 완화하지는 않을 것으로 예상된다.

ASMD 환자에서 이 약의 약력학적 활성을 평가하기 위해 세라마이드 및 리소-스핑고미엘린(탈아실화된 스핑고미엘린)을 사용하였다.

성인 및 소아 환자 모두를 대상으로 이 약을 반복 투여한 이후 혈장 세라마이드 농도는 주입 후 일시적인 증가를 나타냈으나 치료 기간 동안 혈장 세라마이드 농도는 서서히 감소하였다. DFI12712/ASCEND 시험에서 베이스라인 시부터 제52주까지 주입 전 혈장 세라마이드 농도의 최소 제곱(LS) 평균 백분율 변화(표준 오차, SE)는 이 약 치료군에 있어 -36.4%(5.3)였던 데 비해 위약군에 있어서는 -0.2%(5.6)였다. 소아 환자에서 LS평균 투여 전 혈장 세라마이드 농도는 52주간의 치료에 따라 베이스라인 대비 57%(SE: 5.1)만큼 감소하였다.

성인 및 소아 ASMD 환자의 혈장에서 리소-스핑고미엘린 농도는 상당히 높다. 이 약을 반복 투여한 후 혈장 리소-스핑고미엘린 농도는 유의하게 줄어들었으며, 이는 조직 내 스핑고미엘린이 감소하였음을 반영한다. DFI12712/ASCEND 시험에서 베이스라인부터 제52주까지 주입 전 혈장 리소-스핑고미엘린 농도의 LS 평균 백분율 변화(SE)는 이 약 치료군에 있어 -77.7%(3.9)였던 데 비해 위약군에 있어서는 -5%(4.2)였다. 소아 환자에서 LS 평균 혈장 주입 전 리소-스핑고미엘린 농도는 52주간의 치료에 따라 베이스라인 대비 87.2%(SE: 1.3)만큼 감소하였다.

성인 환자에서의 조직병리학 상 간 스핑고미엘린 농도 (위약군에서의 +10.3%(SE: 7.8) 대비)는 이 약 치료군에 있어 베이스라인부터 제52주까지 92%(SE:8.1)만큼 감소하였다.

2) 약동학적 정보

이 약의 약동학(PK)은 임상시험에서 단회 또는 다회 투여받은 모든 성인 ASMD 환자 49명을 대상으로 평가하였다.

3mg/kg으로 격주 투여하는 항정상태에서의 평균 최고 농도(Cmax) 및 투여 간격에 걸친 농도-시간 곡선하 면적(AUC0-τ)은 각각 30.2µg/mL(CV% 17%) 및 607µg.h/mL(CV% 20%)였다.

① 흡수

이 약은 정맥내 투여하므로, 완전하게 생체 이용 가능하다.

② 분포

이 약의 평균 분포 용적(CV%)은 13.1L(18%)으로 추정된다.

③ 대사

이 약은 재조합 인간 효소이기 때문에 작은 펩타이드 및 아미노산으로 분해될 것으로 예상된다.

④ 배설

이 약의 평균 청소율(CV%)은 0.331L/h(22%)이다. 평균 최종 반감기(t1/2)는 31.9시간 내지 37.6시간이었다.

⑤ 특수집단

성별

성별에 따른 임상적으로 유의한 이 약의 약동학적 차이는 없었다.

인종

백인이 아닌 인종에 대하여 이 약의 약동학 정보는 제한적이다.

고령(65세 이상)

고령 환자에 대한 이 약의 약동학 정보는 제한적이다. 임상시험에 포함된 환자 중 2명만이 65세 내지 75세였다.

소아

소아에서의 이 약의 약동학은 청소년 환자 4명, 어린이 환자 9명 및 어린이 또는 영아 환자 7명을 비롯한 소아 환자 20명을 대상으로 평가하였다(표 2). 성인 환자 대비 소아 환자에서 이 약의 노출이 더 낮았다. 이러한 차이는 임상적으로 유의하다고 여겨지지 않았다.

표 2. 청소년, 어린이, 그리고 어린이 또는 영아 ASMD 환자를 대상으로 3mg/kg으로격주 투여한 이후 올리푸다제알파 PK 파라미터의 평균(CV%)

연령대

연령 (세)

Cmax (µg/mL)

AUC0-τ (µg.h/mL)

청소년 (n=4)

12, < 18

27.5 (8)

529 (7)

어린이 (n=9)

6, <12

24 (10)

450 (15)

어린이/영아 (n=7)

< 6

22.8 (8)

403 (11)

기술통계는 모집단 PK 분석을 통해 항정상태(steady-state) 노출의 post-hoc 추정치를 나타낸다.

AUC0-τ: 투여 간격에 걸친 시간에 따른 혈장 농도의 곡선하면적

Cmax: 최대 혈장 농도

N: 총 환자 수

간장애

이 약은 재조합 단백질이며 단백질 분해 경로로 제거되리라 예상된다. 따라서 간장애 환자에서 이 약의 약동학에 영향이 없을 것으로 예상된다.

신장애

경증 신장애 환자에서 임상적으로 유의한 이 약의 약동학적 차이는 없었다. 중등증 내지 중증 신장애가 이 약의 약동학에 미치는 영향과 관련된 이용가능한 자료는 없다. 이 약은 신배설을 통해 제거되리라 예상되지 않는다. 따라서 신장애 환자에서 이 약의 약동학은 영향이 없을 것으로 예상된다.

3) 임상시험 정보

이 약의 유효성은 총 61명의 ASMD 환자가 포함된 임상시험 3건(성인 환자 대상의 DFI12712/ASCEND 시험, 소아 환자 대상의 DFI13803/ASCEND-Peds 시험 및 성인과 소아 환자 대상의 LTS13632 연장 시험)에서 평가하였다.

성인 환자 대상의 임상시험:

ASCEND 시험은 성인 ASMD 환자(임상적으로 ASMD B형 및 A/B형)를 대상으로 한 다기관, 무작위배정, 이중 눈가림, 위약 대조, 반복투여 제II/III상 시험이다. 환자 총 36명을 1:1의 비율로 무작위 배정하여 이 약 또는 위약을 격주로 정맥 투여하였다. 치료는 2개 군 모두에서 IV 경로로 격주투여하였다. 이 약을 투여받은 환자들은 0.1mg/kg부터 목표 용량인 3mg/kg까지 단계적으로 증량하였다. 해당 시험은 다음과 같은 2가지의 연속적인 기간으로 나뉘었다:

- PAP (Primary Analysis Period): 제52주까지의 무작위배정 위약 대조, 이중 눈가림 일차 분석 기간

- ETP (Extended Treatment Period): PAP에 뒤이은 연장 투여 기간, 최대 4년

PAP에서 위약군에 무작위 배정된 환자는 목표로 삼은 용량인 3mg/kg에 이르기 위해 ETP에서 활성 치료로 교차되었던 반면, 원래 이 약 투여군의 환자는 치료를 계속하였다.

해당 시험에 등록된 환자는 예측된 정상치의 70% 이하인 일산화탄소 확산능(DLco, Diffusion capacity of the lungs for carbon monoxide), 자기공명영상(MRI)으로 측정 시 정상의 6배  이상 비장 용적과 5 이상의 비장 비대 관련 점수(SRS, Splenomegaly related score)를 나타냈다. 전반적으로 베이스라인에서의 인구 통계적 특성 및 질환 특성은 두 치료군에서 유사하였다. 환자 나이의 중앙값은 30세(범위: 18~66)였다.

이 시험에는 다음과 같이 독립된 일차 유효성 평가변수 2가지가 포함되었다: 베이스라인에서부터 제52주까지 DLco(정상 대비 백분율로 예측) 및 MRI로 측정한 비장 용적(MN)의 백분율 변화.

이차 유효성 평가변수에는 베이스라인에서부터 제52주까지 간 용적(MN) 및 혈소판 수의 백분율 변화가 포함되었다.

52주의 일차 분석 기간 동안 위약군 대비 이 약 투여군에서 % 예측된 DLco(p=0.0004) 및 비장 용적(p<0.0001)과 아울러 평균 간 용적(p<0.0001) 및 혈소판 수(p=0.0185)의 평균 백분율 변화에 호전을 보였다(표 3, 그림 1 및 그림 2 참고). 제26주의 시점에 % 예측된 DLco, 비장 용적, 간 용적 및 혈소판 수의 평균 백분율은 유의하게 개선되었다.

표 3. 베이스라인 시부터 제52주까지 (% 예측된) DLco에 있어 백분율 변화의 LS 평균(95% CI)과 관련된 도표

 

위약군 (n=18)

이 약 투여군 (n=18)

Difference

[95% CI]

p value*

일차 평가변수

 

베이스라인에서의 평균 % 예측 DLco(SD)

 

베이스라인에서부터 제52주까지의 % 예측 DLco의 백분율 변화(SE)

48.45 (10.77)

 

 

2.96 (3.38)

 

49.44 (10.99)

 

 

21.97 (3.34)

 

NA

 

 

19.01 (4.76)

[9.32, 28.70]

NA

 

 

0.0004

 

베이스라인에서의 평균 비장 용적(MN)(SD)

 

베이스라인에서부터 제52주까지 비장 용적의 백분율 변화(SE)

11.21 (3.84)

 

 

0.48 (2.50)

 

11.70 (4.92)

 

 

-39.45 (2.43)

 

NA

 

 

-39.93 (3.50)

[-47.05, -32.80]

NA

 

 

<0.0001

 

이차 평가변수

 

베이스라인에서의 평균 간 용적(MN)(SD)

 

베이스라인에서부터 제52주까지 간 용적의 백분율 변화(SE)

1.62 (0.50)

 

-1.47 (2.54)

 

1.44 (0.32)

 

-28.06 (2.49)

 

NA

 

-26.60 (3.59)

[-33.91, -19.28]

NA

 

<0.0001

 

베이스라인에서의 평균 혈소판 수(109/L)(SD) 

 

베이스라인에서부터 제52주까지 혈소판 수의 백분율 변화(SE)

115.58 (36.27)

 

 

2.49 (4.19)

 

107.18 (26.93)

 

 

16.82 (3.96)

 

NA

 

 

+14.33 (5.78)

[2.56, 26.10]

NA

 

 

0.0185

 

*Multiplicity adjustment 후에 통계적으로 유의함

그림 1. 베이스라인 시부터 제104주까지 (% 예측된) DLco에 있어 백분율 변화의 LS 평균(95% CI)과 관련된 도표 - mITT 집단

세로 막대(bar)는 LS 평균에 대한 95% CI이다.

LS 평균과 95% CI는 최대 104주까지의 데이터에 대하여 반복적인 수치 접근법(repeated measures approach)에 대한 혼합 모델에 기반하였다.

위약 투여군의 환자들은 제52주까지는 위약을 투여 받았고, 이후에 이 약을 투여 받았다.

그림 2. 베이스라인 시부터 제104주까지 비장 용적(MN)에 있어 백분율 변화의 LS 평균(95% CI)과 관련된 도표 - mITT 집단

세로 막대(bar)는 LS 평균에 대한 95% CI이다.

LS 평균과 95% CI는 최대 104주까지의 데이터에 대하여 반복적인 수치 접근법(repeated measures approach)에 대한 혼합 모델에 기반하였다.

위약 투여군의 환자들은 제52주까지는 위약을 투여 받았고, 이후에 이 약을 투여 받았다.

52주(PAP) 동안 이전에 위약을 투여 받은 환자 18명 중 17명 및 이전에 이 약을 투여 받은 환자 18명 중 18명이 최장 4년 동안 각각 이 약으로 치료를 시작했거나 지속하였다. 제104주에 처음에 위약으로 무작위 배정된 환자는 52주 동안 이 약을 투여 받았으며 (이 약의 첫 투여 전) 베이스라인 대비 다음의 임상적 파라미터에 변화가 있었다: % 예측 DLco의 평균(SE) 백분율 증가는 28.04%(6.16)였고 (그림 1 참고) 비장 용적(MN)의 평균(SE) 백분율 감소는 35.93%(2.99)였으며 (그림 2 참고) 간 용적(MN)의 평균(SE) 백분율 감소는 30.66(2.45)이었고 혈소판 수의 평균(SE) 백분율 증가는 21.73(6.43)이었다.

처음부터 이 약 투여군이었던 환자는 베이스라인에서부터 제104주까지 지속된 호전을 보여주었다: % 예측된 DLco의 평균(SE) 백분율 증가는 28.49(6.16)였고 (그림 1 참고) 비장 용적(MN)의 평균(SE) 백분율 감소는 46.95(2.65)였으며 (그림 2 참고) 간 용적(MN)의 평균(SE) 백분율 감소는 33.42(2.16)였고 혈소판 수의 평균(SE) 백분율 증가는 24.94(6.91)였다.

소아 환자를 대상으로 한 임상시험:

ASCEND-Peds 시험(제1/2상 임상시험)은 18세 미만의 소아 ASMD 환자(임상적으로 ASMD B형 및 A/B형)를 대상으로 64주 동안 이 약을 투여하여 이 약의 안전성 및 내약성을 평가하는 다기관, 공개, 반복투여 시험이다. 제52주에 기관 비대, 폐기능 및 간기능, 그리고 선형 성장과 관련이 있는 탐색적인 유효성 평가변수를 평가하였다.

총 20명의 환자(12세부터 18세 미만까지의 청소년 4명, 6세부터 12세 미만까지의 어린이 9명, 그리고 6세 미만의 영아 또는 어린이 7명)들은 0.03mg/kg부터 목표 용량인 3mg/kg까지 단계적으로 이 약의 용량을 증량하였다. 이 약을 최대 64주 동안 격주로 정맥  투여하였다.

해당 시험에 등록된 환자는 자기공명영상(MRI)으로 측정 시 정상의 5배 이상의  비장 용적을 나타냈다. 환자 연령분포는 1.5세부터 17.5세까지였고, 성별은 동일하게 나타났다.

이 약을 투여한 결과 베이스라인 대비 제52주에 % 예측된 DLco, 비장 및 간 용적, 혈소판 수, 그리고 (Height Z-점수로 측정한) 선형 성장 진행의 평균 백분율 변화가 개선되었다(표 4 참고).

표 4. 베이스라인 시부터 제52주까지의 LS 평균 백분율 변화 또는 변화(모든 나이 코호트)

 

Baseline value

(n=20)

Week 52

(n=20)

평균 % 예측 DLco (SD)

% 예측 DLco의 백분율 변화(SE)*

95% CI

P valuea

54.79 (14.23)

71.66 (14.80)

32.94 (8.27)

13.37, 52.50

0.0053

평균 비장 용적(MN) (SD)

비장 용적(MN)의 백분율 변화(SE)

95% CI

P valuea

18.98 (8.77)

9.27 (3.89)

-49.21 (1.99) 

-53.39, -45.04

<.0001

평균 간 용적(MN) (SD)

간 용적(MN)의 백분율 변화(SE)

95% CI

P valuea

2.65 (0.74)

1.53 (0.32)

-40.56 (1.67)

-44.07, -37.05

<.0001

평균 혈소판 수(109/L) (SD)

혈소판 수의 백분율 변화(SE)

95% CI

P valuea

137.74 (62.32)

173.61 (60.46)

34.03 (7.63)

17.94, 50.13

0.0003

평균 Height Z-점수 (SD)

Height Z-점수의 변화(SD)

95% CI

P valuea

-2.14 (0.84)

-1.64 (0.78)

0.56 (0.385)

(0.377,0.733)

<0.0001

* DLco는 시험을 수행할 수 있는5세 이상의 소아환자 9명에서 평가되었다.

a : Nominal p value

비장 및 간 용적, 그리고 Height Z-점수에 대한 이 약의 효과는 해당 시험에 참여한 모든 소아 나이 코호트에 걸쳐 유사하였다.

시험 디자인은 서로 달랐으나 성인 및 소아 집단에서의 유효성 결과는 일관되었다.

성인 및 소아 환자를 대상으로 한 연장 시험:

DFI13412(성인 ASMD 환자를 대상으로 한 공개 용량 상승(ascending dose) 시험) 또는 DFI13803/ASCEND-Peds 시험에 참여했던 환자의 경우 공개 연장 시험(LTS13632)에서 치료를 계속하였다. DFI13412시험의 성인 환자 5명에서 7년, 그리고 DFI13803/ASCEND-Peds 시험의 소아 환자 20명에서 5년을 넘는 기간 동안 이 약을 격주로 정맥  투여 받았다.

성인 및 소아 환자에서 각각 78개월, 48개월까지 베이스라인 대비 % 예측된 DLco, 비장 및 간 용적과 혈소판 수, Height Z-점수(소아만 해당)가 지속적으로 개선되는 것을 확인했다.

4) 비임상 정보

wild type 동물(마우스, 랫드, 토끼, 개, 원숭이)에 사람에서의 최대 권장 용량(MRHD)보다 10배 높은 용량을 투여하여 평가한 안전성 약리시험, 단회투여 독성시험, 반복투여 독성시험 결과는 사람에 대해 특별한 위험을 시사하지 않았다.

산성 스핑고미엘린분해효소 제거(ASMKO) 마우스(ASMD에 대한 질환 모델)에서, 정맥 급속 투여로 MRHD보다 3.3배 이상 높은 올리푸다제알파 단회 투여시 사망을 초래하였다. 그러나, 반복투여 독성시험에서 단계적 용량 증량 시 화합물과 관련이 있는 사망이 초래되지 않았으며, 독성시험에서의 최고 용량인 MRHD의 10배까지 다른 독성의 중증도도 낮아짐을 보여주었다.

임신한 마우스에게 사람에서의 권장 유지 치료 용량 및 빈도의 노출 수준과 비슷한 수준으로 매일 올리푸다제알파를 투여했을 때 바깥뇌증(exencephaly)의 발병률 증가가 관찰되었다. 발생률은 과거 대조 자료보다 약간 더 높았다. 이러한 관찰에 대해 인체에서 연관성은 알려진 바 없다. 임신한 토끼에 대해 올리푸다제알파를 매일 정맥내 투여했을 때 사람에서의 권장 유지 치료 용량 및 빈도의 노출 수준과 비슷한 수준에서 태자의 기형 또는 변이는 없었다.

비글 및 사이노몰거스 원숭이에 최대 30mg/kg의 용량으로 올리푸다제알파를 단회 IV 투여 시, 심혈관 기능 및 호흡 기능에 대한 부작용(adverse effect)은 없었다. ASMKO 마우스에 3mg/kg, 10mg/kg, 그리고 20mg/kg으로 단회 IV 투여한 후 운동 감소를 동반하는 용량 의존적인 심박수저하에 이어 완만한 혈압 저하가 확인되었다. ASMKO 마우스에게 3mg/kg 및 10mg/kg으로 올리푸다제알파를 2회 투여한 후 심박수의 경미한 저하가 확인되었다.