사용상의주의사항

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

이 약의 주성분 또는 이 약의 다른 성분들에 과민성이 있는 환자

2. 약물이상반응

성인

안전성 프로파일 요약

중등도에서 중증의 아토피 피부염 환자를 대상으로 한 3건의 3상 임상시험(ECZTRA 1, ECZTRA 2 및 ECZTRA 3), 1건의 용량 탐색 임상시험과 1건의 백신반응 임상시험을 포함한 5건의 이중눈가림, 위약대조 임상시험을 바탕으로 이 약의 안전성을 평가하였다.

5건의 아토피 피부염에 대한 임상시험에서 1,991명의 환자가 이 약을 국소코르티코스테로이드 제제와 함께 또는 단독으로 투여받았다. 총 807명의 환자가 이 약을 1년 이상 투여받았다.

가장 흔한 이상반응은 상기도감염이었다. (주로 감기로 보고되었다.)

5건의 아토피 피부염에 대한 임상시험 풀에서 이상반응으로 인하여 치료를 중단한 비율은 최대 16주의 초기 치료기간 동안 이 약 투여군에서 2.3%, 위약 투여군에서 2.8%이었다.

이상반응 표:

표 1의 이상반응은 다음의 분류를 사용하여 기관계 대분류와 빈도에 따라 기재되었다. 매우 흔하게((≥ 1/10); 흔하게 (≥ 1/100 to < 1/10); 흔하지 않게 (≥ 1/1,000 to < 1/100); 드물게 (≥ 1/10,000 to < 1/1,000); 매우 드물게 (< 1/10,000). 동일한 빈도 내에서는 중증도가 감소하는 순서대로 나열된다. 빈도는 5건의 임상시험 풀에서 최대 16주의 초기 치료기간을 기반으로 한다.

표 1. 이상반응 목록

MedDRA 기관계 대분류

빈도

이상반응

감염 및 기생충 감염

매우 흔하게

흔하게

각종 상기도 감염

결막염

혈액 및 림프계 장애

흔하게

호산구증

각종 눈장애

흔하게

흔하지 않게

알레르기 결막염

각막염

전신 장애 및 투여 부위 병태

흔하게

각종 주사 부위 반응

이 약의 장기 안전성은 최대 52주까지의 2건의 단독 요법 임상시험과 최대 32주까지의 1건의 국소코르티코스테로이드 제제와의 병용 요법 임상시험에서 평가되었다. 각각 52주차 및 32주차까지의 이 약의 안전성 프로파일은 16주까지 관찰된 안전성 프로파일과 일치하였다.

선택된 이상반응에 대한 설명

결막염과 이에 관련된 이상반응

결막염은 5건의 아토피 피부염 환자를 대상으로 한 임상시험 풀에서 최대 16주의 초기 치료기간 동안 이 약을 투여 받은 군(5.4%)에서 위약군(1.9%)에 비해 더 자주 발생하였다. 대부분의 환자는 치료기간 동안 회복되었거나 회복 중이었다.

각막염은 초기 치료기간 동안 이 약을 투여 받은 피험자의 0.5%에서 보고되었다. 이 중 절반은 각막 결막염으로 분류되었으며 모두 심각하지 않고 경증 또는 중등도였으며 치료를 중단한 환자는 없었다.

호산구증

호산구증은 5건의 임상시험 풀에서 최대 16주의 초기 치료기간 동안 이 약을 투여 받은 환자의 1.3%와 위약을 투여 받은 환자의 0.3%에서 보고되었다. 이 약을 투여 받은 환자는 위약을 투여 받은 환자와 비교하여 베이스라인 대비 호산구 수의 평균 초기 증가가 더 컸다. 그러나 이 약 투여 환자에서의 증가는 일시적이었고 평균 호산구 수는 치료를 지속하는 동안 베이스라인으로 되돌아왔다. 호산구증이 있는 피험자의 안전성 프로파일은 모든 피험자의 안전성 프로파일과 유사하였다.

감염

5건의 아토피 피부염 환자를 대상으로 한 임상시험 풀에서 최대 16주의 초기 치료기간 동안 이 약을 투여 받은 환자의 0.4%, 위약을 투여 받은 환자의 1.1%에서 심각한 감염이 보고되었다.

면역원성

모든 치료 단백질과 같이 이 약도 면역원성의 가능성이 있다.

5건의 아토피 피부염 환자를 대상으로 한 임상시험 풀에서 이 약을 투여 받은 환자에서 면역 복합 질환, 혈청병/혈청병 유사 반응 또는 아나필락시스와 같은 면역원성과 관련된 부작용은 관찰되지 않았다.

항 약물 항체(ADA) 반응은 이 약의 노출, 안전성 또는 효능에 미치는 영향과 관련이 없었다.

ECZTRA 1, ECZTRA 2, ECZTRA 3 및 백신 반응 연구에서 최대 16주까지의 ADA 발생율은 이 약을 투여 받은 환자의 경우 1.4%, 위약을 투여 받은 환자의 경우 1.3%이었다. 중화항체는 이 약을 투여 받은 환자의 0.1%, 위약을 투여 받은 환자의 0.2%에서 확인되었다.

모든 임상시험 기간 동안 이 약을 투여 받은 피험자의 ADA 발생율은 4.6%이었다. 0.9%는 지속적인 ADA를 가지고 1.0%는 중화항체를 가지고 있었다.

청소년

중등도에서 중증 아토피 피부염이 있는 만 12~17세 환자 289명을 대상으로 한 임상시험(ECZTRA 6)에서 이 약의 안전성에 대해 평가하였다. 해당 환자들에서의 16주의 초기 치료와 52주의 장기 치료 기간의 안전성 프로파일은 성인 환자를 대상으로 한 임상시험의 안전성 프로파일과 유사하였다.

선택된 이상반응에 대한 설명

청소년을 대상으로 한 임상시험에서 16주의 초기 치료기간에 이 약을 투여 받은 아토피 피부염 환자 중 1%에서 결막염이 발생하였고 위약을 투여 받은 환자에서는 발생하지 않았다. 청소년 아토피 피부염 환자에서 16주의 초기 치료 기간에 알레르기 결막염은 이 약을 투여 받은 환자(2.1%), 위약을 투여 받은 환자(2.1%)에서 유사한 빈도로 발생하였다.

3. 일반적 주의

1) 과민반응

전신 과민 반응(즉시형 또는 지연성)이 발생하면 이 약의 투여를 중단하고 적절한 치료를 시작해야 한다. 아토피 피부염에 대한 5건의 임상시험에서 아나필락시스 반응 사례가 보고되지 않았다. 천식에 대한 임상시험에서 이 약 투여 후 아나필락시스성 반응이 매우 드물게 보고되었다.

2) 기생충 감염

기생충 감염이 있는 환자는 임상시험에 포함되지 않았다. 이 약이 IL-13 신호 전달을 억제하여 기생충 감염에 대한 면역 반응에 영향을 미치는지 여부는 알려져 있지 않다.

이 약의 투여 개시 전에 기존에 기생충이 감염된 환자는 치료한다. 만약 환자가 이 약을 투여 받는 동안 감염되고 기생충약에 대한 반응이 없는 경우, 감염이 치료될 때까지 이 약의 투여를 중단한다.

3) 백신

생백신과 약독화 생백신은 임상적 안전성과 유효성이 확립되지 않았기 때문에 이 약과 동시에 투여해서는 안 된다. 파상풍과 수막구균 사백신에 대한 면역 반응을 평가하였다. (‘4. 상호작용’ 참조) 이 약을 투여 받기 전에 현재 예방 접종 지침에 따라 환자에게 생백신과 약독화 생백신에 대한 최신 정보를 제공하는 것이 권장된다.

4. 상호작용

1) 생백신과 약독화 생백신의 이 약과의 동시 투여의 안전성과 유효성은 연구되지 않았다.

아토피 피부염이 있는 성인 환자에게 초회 용량 600mg(150mg 주사 4회)을 투여한 후 2주 간격으로 300mg을 피하 주사로 투여한 임상시험에서 사백신에 대한 면역 반응이 평가되었다. 이 약 투여 12주 후 파상풍, 디프테리아, 무세포 백일해 백신 및 수막구균 백신을 투여하고 4주 후 면역 반응을 평가하였다. 파상풍 백신과 수막구균 백신 모두에 대한 항체 반응은 이 약을 투여 받은 환자와 위약을 투여 받은 환자에서 유사하였다. 이 약과 사백신 사이의 부작용은 임상시험에서 관찰되지 않았다. 따라서, 이 약을 투여 받는 환자는 불활성화 백신 또는 사백신을 동시에 투여 받을 수 있다.

생백신과 약독화 생백신에 대한 정보는 ‘3. 일반적 주의’를 참조한다.

2) CYP450기질과의 상호작용

이 약은 간효소 또는 신장 제거에 의한 대사를 받지 않을 것으로 예상된다. 이 약과 CYP450 억제제, 유도제 또는 약물 대사효소의 기질 간의 임상적으로 연관된 약물 상호작용은 예상되지 않으며 용량조절은 필요하지 않다.

반복 투여 후 아토피 피부염 환자에서 CYP 기질의 약동학(PK)에 대한 이 약의 영향을 평가하였다. 결과는 이 약이 카페인(CYP1A2 기질), 와파린(CYP2C9 기질), 오메프라졸(CYP2C19 기질), 메토프롤롤(CYP2D6 기질), 미다졸람(CYP3A 기질)에 대한 임상적 영향이 있음을 보이지 않았다. 따라서 이 약은 CYP450 효소에 의해 대사되는 병용 약물의 약동학에 영향을 미치지 않을 것으로 예상된다.

5. 임부, 수유부 및 가임여성에 대한 투여

1) 임부

이 약의 임부에 대한 투여의 데이터는 제한적이다.

동물시험에서 생식독성에 대한 직간접적인 유해 영향이 관찰되지 않았다. (‘12. 전문가를 위한 정보’ 참조)

예방조치로 임신중에는 이 약의 사용을 피하는 것이 바람직하다.

2) 수유부

이 약이 모유로 이행되는지 여부와 섭취 후 전신흡수되는지에 대해서는 알려져 있지 않다. 아이에 대한 모유 수유의 이익과 여성에 대한 치료의 이익을 고려하여 모유 수유를 중단할지 또는 이 약의 투여를 중단할지 결정해야 한다.

3) 가임 여성

동물시험에서 남성과 여성의 생식기관과 정자 수, 운동성 및 형태에 어떠한 영향도 확인되지 않았다. (‘12. 전문가를 위한 정보’ 참조)

6. 소아에 대한 투여

소아(만 12세 미만) 환자에 대한 이 약의 약동학은 연구되지 않았다. 아토피 피부염이 있는 만 12~17세 청소년에서 2주 간격으로 300mg을 투여하였을 때 16주차에서 평균 ±SD 정상 상태 최저 농도는 112.8±39.2mcg/mL이었다. 이 약의 만 12세 미만 소아에서의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다. 만 12세 미만의 가용한 데이터는 없다.

7. 고령자에 대한 투여

연령은 인구 약동학 분석에 의해 결정된 이 약의 전신 노출과 임상적으로 관련된 영향이 있는 것으로 밝혀지지 않았다. 만 65세 이상의 109명의 피험자가 분석에 포함되었다. 고령자에서 용량 조절은 필요하지 않다.

8. 신장애 및 간장애 환자에 대한 투여

신장애 환자

단일클론항체인 이 약은 신장에서 유의미하게 제거될 것으로 예상되지 않는다. 이 약의 약동학에 대한 신장애 영향을 평가하기 위한 임상시험은 실시되지 않았다. 집단 약동학 분석에서 경증 또는 중등증의 신장애가 이 약의 전신노출에 임상적으로 의미 있는 영향을 미치는 것으로 확인되지 않았다. 경증에서 중등도 신장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 중증의 신장애 환자에 대한 자료는 매우 제한적이다.

간장애 환자

단일클론항제인 이 약은 간에서 유의미하게 제거될 것으로 예상되지 않는다. 이 약의 약동학에 대한 간장애 영향을 평가하기 위한 임상시험은 실시되지 않았다. 집단 약동학 분석에서 경증 간장애가 이 약의 약동학에 영향을 미치는 것으로 확인되지 않았다. 중등도 또는 중증의 간장애가 이 약의 약동학에 영향을 미치는 것으로 확인되지 않았다. 경증 간장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 중등도 또는 중증의 간장애 환자에 대한 자료는 매우 제한적이다.

9. 과량투여시의 처치

이 약의 과량투여시 특별한 치료는 없다. 천식에 대한 이 약을 투여한 2건의 임상시험에서 최대 30mg/kg의 단일 정맥내 투여 및 2주 간격으로 600mg를 12주간 다중 피하 투여하였을 때 내약성이 우수하였다.

10. 적용상의 주의

프리필드시린지의 이 약의 준비 및 투여 방법은 별도의 사용설명서에 기재되어 있다.

이 약은 배꼽을 중심으로 반경 5cm를 제외하고 허벅지 또는 복부에 피하주사로 투여한다. 간병인이 투여해 줄 경우, 상완(윗팔)에도 주사 가능하다.

600mg 초회 투여를 할 경우, 각각의 150mg 주사 4개는 다른 부위에 주사한다.

매 주사마다 주사부위를 다르게 한다. 이 약을 연약한, 손상된 또는 멍이 들어 있거나 흉터가 있는 부위에 주사하지 않는다.

의료인이 적절하다고 판단한 경우 환자가 자가주사하거나 간병인이 주사할 수 있다.

투여방법에 따라 주사하기 전에 이 약의 준비 및 투여에 대해 환자 및/또는 간병인에게 적절한 교육이 제공되어야 한다.

이 약은 무색 또는 노란색의 투명 내지 불투명한 용액이 유리 프리필드시린지에 들어있는 주사제이다. 용액이 흐리거나 변색되거나 눈에 띄는 입자가 포함되어 있을 경우 이 약을 사용해서는 안된다. 프리필드시린지가 손상되었거나 단단한 표면에 떨어뜨린 경우 사용하지 않는다.

냉장고에서 프리필드시린지를 꺼낸 후 실온에 30분간 둔 후 이 약을 투여한다.

이 약은 무균 용액이 포함되어 있는 주사제이다. 이 약은 보존제를 함유하고 있지 않으므로, 투여 후 프리필드시린지에 남아있는 미사용 제품은 모두 폐기해야 한다.

프리필드시린지를 열 또는 직사광선에 노출시키지 않고 흔들지 않는다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

이 약은 필요시 실온(30°C까지)에서 최대 14일간 보관할 수 있다. 30 ℃를 초과하여 보관하지 않는다. 외부 포장을 냉장고에서 영구적으로 꺼낼 필요가 있는 경우 꺼낸 일자를 외부 포장에 기록할 수 있다. 일단 냉장고에서 꺼내면 14일 이내에 사용해야 하며, 그러지 못한 경우 버려야 한다.

냉장고(2~8°C)에 보관한다.

얼리지 않는다.

이 약은 빛으로부터 보호하기 위해 외부 포장 그대로 보관한다.

12. 전문가를 위한 정보

1) 약리작용 정보

IL-13은 IL-13Rα 1/IL-4Rα 수용체 복합체를 통해 신호를 보내어 염증 반응을 자극하고 가려움증 유발에 기여하여 정상적인 피부 장벽에 필요한 단백질의 발현을 손상시킨다. 아토피 피부염 환자의 피부에서는 IL-13 사이토카인과 그 수용체의 발현이 증가한다. 아토피 피부염 환자의 혈청에는 IL-13 사이토카인 수치가 상승되어 있다.

이 약은 타입2 사이토카인 인터루킨-13(IL-13)에 특이적으로 결합하여 IL-13 수용체 α1, α2 서브유닛과의 상호작용을 억제하는 인간 IgG4 단일클론항체이다.

2) 약력학적 효과

이 약은 IL-13R α1/IL-4R α 수용체 복합체와의 상호작용을 차단하여 IL-13의 생물학적 활성을 중화한다. 임상시험에서 이 약의 투여는 흉선 및 활성화 조절 케모카인(TARC/CCL17), 페리오스틴, IL-22, LDH 및 혈청 IgE와 같은 혈액 내 Th2 및 Th22 면역 바이오마커 농도가 베이스라인보다 감소한 것과 관련이 있었다. 청소년 환자의 혈액에서도 CCL17 및 IgE에 대한 유사한 결과가 관찰되었다. 또한, 이 약의 투여는 아토피 피부염 피부에서 표피 두께를 감소시키고 Keratin 16 및 Ki - 67의 발현을 감소시켰다. Loricrin의 단백질 발현은 아토피 피부염 피부에서 상향 조절되었으며, 이는 이 약으로 피부 장벽이 개선되었음을 나타낸다. 마지막으로, 이 약은 CCL17, CCL18 및 CCL26뿐만 아니라 피부 병변에서의 Th17- Th22- 조절 유전자의 마커를 포함하여 TH2 경로에서 유전자의 발현을 억제하였다. 또한, 이 약을 투여 받은 환자는 위약에 비해 16주차에 황색 포도구균의 양이 10배 이상 더 많이 감소하였다. 황색포도상구균 감소에 대한 유사한 결과가 청소년에서 관찰되었다. 이러한 환자에서 이 약의 투여는 각질층 지질 프로필이 병변에서 비병변 피부로 이동하는 결과를 나타내어 피부 장벽의 견고함이 개선되었음을 의미한다.

3) 약동학적 정보

① 흡수

이 약의 피하 주사 후 혈청 내 최대 농도에 도달하는 시간(tmax) 까지의 중앙값 시간은 5-8일이었다. 이 약의 피하 주사 후 절대 생체이용률은 76%이다.

초회 용량으로 600mg 투여 후 2주 간격으로 300mg을 투여하였을 때 정상 상태 농도는 16주차에 도달하였다. 임상시험(ECZTRA 1, ECZTRA 2 및 ECZTRA 3) 전반에 걸쳐, 평균 ±SD 정상 상태 최저 농도는 300mg을 2주 간격으로 투여하였을 때 98.0±41.1mcg /mL에서 101.4±42.7mcg /mL 범위이었다.

② 분포

집단 PK분석에 의해 추정된 이 약의 분포 용적은 약 4.2L이다.

③ 대사

이 약은 단백질이므로 특정 대사 연구는 실시되지 않았다. 이 약은 작은 펩타이드와 개별 아미노산으로 분해될 것으로 예상된다.

④ 배설

이 약은 불포화 단백질 분해 경로를 통해 제거된다. 반감기는 22일이며, 가용성 사이토카인을 표적으로 하는 인간 IgG4 단일클론항체 일반적인 추정치와 일치한다.

⑤ 용량 선형성

이 약의 노출은 0.1-30mg/kg의 광범위한 조사 용량에서 용량비례적으로 증가한다.

⑥ 특정 집단

성별

성별은 집단 PK분석에 의해 이 약의 전신 노출에 임상적으로 의미 있는 영향을 미치는 것으로 확인되지 않았다.

나이

연령은 집단 PK분석에 의해 이 약의 전신 노출에 임상적으로 관련된 영향을 미치는 것으로 확인되지 않았다.

인종

인종은 집단 PK분석에 의해 이 약의 전신 노출에 임상적으로 의미 있는 영향을 미치는 것으로 확인되지 않았다.

체중

이 약의 최저 농도는 체중이 더 나가는 피험자에서 더 낮았으며 효능에 의미 있는 영향은 없었다.

4) 임상시험 정보

만 18세 이상의 중등도에서 중증의 아토피 피부염이 있는 환자 1,976명을 대상으로 한 3건의 무작위, 이중맹검, 위약대조연구(ECZTRA 1. ECZTRA 2 및 ECZTRA 3)에서 단독 요법 및 국소 코르티코스테로이드 병용 요법으로서의 이 약의 효능 및 안전성을 평가하였다. 질병 중증도는 기준점에서 IGA(Investigator’s Global Assessment) 점수 3 또는 4, EASI(Eczema Area and Severity Index) 점수 16점 이상 및 관련 체표면적(BSA) 최소 10% 이상으로 정의되었다. 3건의 임상시험에 등록된 적격 환자는 이전에 국소치료제로 적절히 관리되지 않았다.

3건의 임상시험 모두에서 환자는 1) 1일째에 이 약 600mg(150mg 주사 4회)의 초기 용량을 투여 받은 후 16주까지 2주 간격으로 300mg(Q2W) 또는 2) 이에 해당하는 위약을 투여 받았다. 이 약은 모든 연구에서 피하주사로 투여되었다.

ECZTRA 1 및 ECZTRA 2에서 반응의 유지를 평가하기 위하여 초기 16주간 이 약의 투여에 반응(IGA 0 또는 1, EASI-75)한 환자를 최대 52주까지 1) 2주 간격으로 이 약 300mg 또는 2) 4주 간격으로 이 약 300mg (이 약 300mg과 위약을 2주 간격으로 교차투여) 또는 3) 2주 간격으로 위약을 다시 무작위 배정하였다. 위약을 투여한 초기 16주간 위약 치료에 반응한 환자는 위약을 계속하여 투여하였다. 16주차에 IGA 0 또는 1, EASI-75를 달성하지 못한 피험자와 유지기간 동안 반응을 유지하지 못한 피험자는 2주 간격으로 이 약 300mg을 투여하고 선택적으로 국소 코르티코스테로이드(TCS)를 사용하는 공개임상시험으로 전환되었다. 임상시험의 치료기간은 52주이었다.

ECZTRA 3에서 초기 16주간 이 약과 TCS 병용투여에 반응한 환자를 최대 32주까지 1) 2주 간격으로 이 약 300mg과 TCS 또는 2) 4주 간격으로 이 약 300mg과 TCS (이 약 300mg과 TCS, 위약과 TCS를 2주 간격으로 교차투여)로 다시 무작위 배정하였다. 초기 16주에 위약과 TCS 병용투여에 반응한 환자는 위약과 TCS 병용투여를 지속하였다. 16주차에 IGA 0 또는 1, EASI-75에 도달하지 못한 환자는 초기 치료와 관계없이 2주 간격으로 이 약 300mg과 TCS 투여를 지속하였다. 임상시험의 치료기간은 32주이었다.

ECZTRA 1에는 802명의 환자가 등록되었다(199명은 위약, 603명은 2주 간격으로 이 약 300mg 투여).

ECZTRA 2에는 794명의 환자가 등록되었다(201명은 위약, 593명은 2주 간격으로 이 약 300mg 투여).

ECZTRA 3에는 380명의 환자가 등록되었다(127명은 위약과 TCS, 253명은 2주 간격으로 이 약 300mg과 TCS 투여).

평가변수

3건의 핵심 임상시험 모두에서 1차 평가변수는 베이스라인에서 16주차까지 IGA 0 또는 1 (“깨끗함” 또는 “거의 깨끗함”) 달성과 EASI의 최소 75% 감소(EASI-75)이었다. 베이스라인에서 16주차까지 일별 최고 소양증 수치 평가 척도(NRS)의 최소 4점 개선이 2차 평가변수로 포함되었다. 추가 2차 평가변수로는 베이스라인에서 16주차까지의 EASI 최소 50% 및 90% 감소(각각 EASI-50 및 EASI-90) 가 포함되었다.

베이스라인 특성

단독투여 임상시험(ECZTRA 1과 ECZTRA 2)에서 모든 투여 그룹에 걸쳐 평균 연령은 만 37.8세, 평균 체중은 76.0kg, 여성 40.7%, 백인 66.5%, 아시아인 22.9% 그리고 흑인 7.5%이었다. 해당 임상시험에서 환자의 49.9%는 베이스라인 IGA 점수가 3(중등도 아토피 피부염), 49.7%는 베이스라인 IGA 점수가 4(중증 아토피 피부염)이었으며 환자의 42.5%는 이전에 전신 면역억제제(사이클로스포린, 메토트렉세이트, 아자티오프린 및 미코페놀레이트)를 투여 받았다.

TCS와의 병용요법 임상시험(ECZTRA 3)에서 두 치료 그룹의 평균 연령은 만 39.1세, 평균 체중은 79.4kg, 여성 45.0%, 백인 75.8%, 아시아인 10.8% 그리고 흑인 9.2%이었다. 임상시험에서 환자의 53.2%가 베이스라인 IGA 점수가 3, 환자의 46.3%가 베이스라인 IGA 점수가 4이었으며 환자의 39.2%가 이전에 전신 면역억제제를 투여 받았다.

임상반응

단독요법 임상시험(ECZTRA 1과 ECZTRA 2) 초기 치료기간 0-16주

ECZTRA 1과 ECZTRA 2에서 베이스라인부터 16주까지 위약 대비 무작위 배정되어 이 약을 투여 받은 환자의 유의미하게 많은 비율에서 IGA 0 또는 1, EASI-75 달성 및/또는 일별 최고 소양증 NRS 4점이상의 개선을 달성하였다. (표 2 참조)

표 2. ECZTRA 1 및 ECZTRA 2 (FAS)에서 16주차 단독요법의 유효성 결과(전체분석군, FAS)

단독요법

 

ECZTRA 1

ECZTRA 2

16주차

16주차

위약

300 mg Q2W

위약

300 mg Q2W

무작위 배정 및 투여된 환자 수 (FAS)

197

601

201

591

IGA 0 또는 1 반응자비율a,b)

7.1

15.8#

10.9

22.2§

EASI-50, 반응자 비율a)

21.3

41.6§

20.4

49.9§

EASI-75, 반응자 비율a)

12.7

25.0§

11.4

33.2§

EASI-90, 반응자 비율a)

4.1

14.5§

5.5

18.3§

소양증 NRS (4점이상 개선,반응자 비율)a,c)

10.3

(20/194)

20.0#

(119/594)

9.5

(19/200)

25.0§

(144/575)

FAS: Full Analysis Set – 무작위 배정되어 투여된 모든 환자를 포함한다.

참을 수 없는 아토피 피부염의 증상을 조절해야 하는 경우 연구자의 판단에 따라 구제 치료(rescue treatment)를 받는 것이 허용되었다.

a) 구제 치료를 받았거나 데이터가 누락된 환자는 분석에서 무반응자로 간주되었다.

b) 반응자는 IGA가 0 또는 1인 환자로 정의되었다. (IGA 척도 0-4 에서 “깨끗함” 또는 “거의 깨끗함”)

c) 백분율은 베이스라인이 4를 초과한 피험자를 기준으로 계산되었다.

*p<0.05, #p<0.01, §p<0.001

ECZTRA 1 및 ECZTRA 2에서 하위 그룹(체중, 연령, 성별, 인종 및 면역억제제를 포함한 이전 치료)에서의 치료 효과는 전체 연구 모집단의 결과와 일치하였다.

위약 투여군에 무작위 배정된 환자에 비해 구제 치료(국소 코르티코스테로이드, 전신 코르티코스테로이드, 비스테로이드성 면역억제제)가 필요한 환자가 2주 간격으로 이 약 300mg를 투여 받도록 무작위 배정된 군에서 더 적었다. (두 연구에서 각각 29.3% 대 45.3%).

단독 요법 연구 (ECZTRA 1 및 ECZTRA 2) – 유지 기간(16-52주)

반응 유지를 평가하기 위해 ECZTRA 1 및 ECZTRA 2 연구에서 16주 동안 이 약 300mg을 투여 받고 16주차에 IGA 0 또는 1 또는 EASI-75를 달성한 피험자를 1) 2주 간격으로 이 약 300mg 투여 또는 2) 2주 간격으로 이 약 300mg과 위약을 교차 투여 (4주 간격으로 이 약 투여) 또는 3) 2주 간격으로 위약 투여하는 추가 36주 치료에 다시 무작위 배정하여 누적 52주 연구 치료를 하였다. 16주차에 임상 반응을 달성한 피험자에서 2주 간격으로 이 약 300mg 투여 및 4주 간격으로 이 약 300mg 투여하였을 때 두 용법 모두에서 약 52주차에 유사한 높은 임상 효과 유지가 관찰되었다.

표 3. 2주 간격으로 300mg 투여하였을 때 16주차에 반응한 피험자의 52주차 유효성 결과(IGA 0 또는 1 또는 EASI-75)

 

ECZTRA 1

ECZTRA 2

 

16-52주 치료 요법d)

16-52주 치료 요법d)

52주차 평가

300 mg

Q2W

300 mg

Q4W

위약

300 mg

Q2W

300 mg

Q4W

위약

IGA 0/1a)

51.3%

(20/39)

38.9%

(14/36)

47.4%

(9/19)

59.3%b)

(32/54)

44.9%

(22/49)

25.0%

(7/28)

EASI-75a)

59.6%

(28/47)

49.1%

(28/57)

33.3%

(10/30)

55.8%c)

(43/77)

51.4% b)

(38/74)

21.4%

(9/42)

참을 수 없는 아토피 피부염의 증상을 조절해야 하는 경우 연구자의 판단에 따라 구제 치료를 받는 것이 허용되었다.

a) 구제 치료를 받았거나 데이터가 누락된 환자는 분석에서 무반응자로 간주되었다. 백분율은 16주차에 반응을 보인 피험자의 수를 기준으로 계산한다.

b) p<0.005 위약 대조

c) p<0.001 위약 대조

d) 모든 환자는 초기 0주에서 16주까지 2주 간격으로 이 약 300mg을 투여 받았다.

이 약으로 무작위 배정된 피험자 중 16주차에 IGA 0 또는 1 또는 EASI-75를 달성하지 못하여 공개임상시험에서 2주 간격으로 이 약 300mg과 선택적 TCS를 투여하도록 전환된 피험자 중 ECZTRA 1에서 20.8%, ECZTRA 2에서 19.3%가 52주차에 IGA 0 또는 1을 달성하였고 ECZTRA 1에서 46.1%, ECZTRA 2에서 39.3%가 52주차에 EASI-75를 달성하였다. 임상 반응은 주로 선택적 TCS 치료보다는 이 약의 지속적인 투여에 의해 주도되었다. 16주차에 IGA 3 또는 4 또는 EASI-50 미만 이었던 피험자에 비해 16주차에 IGA 2 또는 EASI-50 이었던 피험자에서 더 높은 비율로 52주차에 IGA 0 또는 1 또는 EASI-75에 도달하였다.

32주 TCS 병용 임상시험(ECZTRA 3) 초기 치료기간 0-16주

ECZTRA 3에서 베이스라인으로부터 16주까지 위약과 TCS 병용투여군 대비 2주 간격으로 이 약 300mg을 투여 받는 군에 무작위 배정된 환자의 유의하게 큰 비율이 IGA 0 또는 1, EASI-75 및/또는 일별 최고 소양증 NRS 4점 이상 개선을 달성하였다. (표 4 참조)

표 4. ECZTRA 3(FAS)에서 TCS와의 병용요법의 유효성 결과(전체분석군, FAS)

병용요법

 

ECZTRA 3

16주차

위약 + TCS

300 mg Q2W + TCS

무작위 배정 및 투여된 환자 수 (FAS)

126

252

IGA 0 또는 1 반응자비율a,b)

26.2

38.9*

EASI-50, 반응자 비율a)

57.9

79.4§

EASI-75, 반응자 비율a)

35.7

56.0§

EASI-90, 반응자 비율a)

21.4

32.9*

소양증 NRS (4점이상 개선,반응자 비율)a,c)

34.1

(43/126)

45.4*

(113/249)

FAS: Full Analysis Set – 무작위화 되어 투여된 모든 환자를 포함한다.

참을 수 없는 아토피 피부염의 증상을 조절해야 하는 경우 연구자의 판단에 따라 구제 치료(rescue treatment)를 받는 것이 허용되었다.

a) 구제 치료를 받았거나 데이터가 누락된 환자는 분석에서 무반응자로 간주되었다.

b) 반응자는 IGA가 0 또는 1인 환자로 정의되었다. (IGA 척도 0-4 에서 “깨끗함” 또는 “거의 깨끗함”)

c) 백분율은 베이스라인 ≥ 4 피험자를 기준으로 계산되었다.

*p<0.05, #p<0.01, §p<0.001

ECZTRA 3에서 0주에서 16주까지 2주 간격으로 이 약 300mg을 투여 받은 피험자는 위약을 투여 받은 피험자에 비해 16주차에 제공된 TCS를 50% 적게 사용하였다.

ECZTRA 3에서 하위 그룹(체중, 연령, 성별, 인종 및 면역억제제를 포함한 이전 치료)에서의 치료 효과는 전체 연구 모집단의 결과와 일치하였다.

32주 TCS 병용 요법 연구 (ECZTRA 3) – 유지 기간(16-32주)

반응 유지를 평가하기 위해 ECZTRA 3 연구에서 16주 동안 이 약 300mg과 TCS를 투여 받고 16주차에 IGA 0 또는 1 또는 EASI-75를 달성한 피험자를 1) 2주 간격으로 이 약 300mg과 TCS를 병용 투여 또는 2) 2주 간격으로 이 약 300mg과 TCS 그리고 위약을 교차 투여 (4주 간격으로 이 약 300mg 투여) 하는 치료에 다시 무작위 배정하여 누적 32주 연구 치료를 하였다. 16주차에 임상 반응을 달성한 피험자에서 2주 간격으로 이 약 300mg과 TCS를 병용 투여 및 4주 간격으로 이 약 300mg과 TCS를 병용 투여하였을 때 두 용법 모두에서 32주차에 높은 임상 효과 유지가 관찰되었다. (표 5 참조)

표 5. 2주 간격으로 300mg과 TCS를 병용 투여하였을 때 16주차에 반응한 피험자의 32주차 유효성 결과

 

300 mg Q2W + TCS

300 mg Q4W + TCS

32주차 IGA 0/1 a)

반응자 비율(%)

89.6%

(43/48)

77.6%

(38/49)

32주차 EASI-75 a)

반응자 비율(%)

92.5%

(62/67)

90.8%

(59/65)

참을 수 없는 아토피 피부염의 증상을 조절해야 하는 경우 연구자의 판단에 따라 구제 치료를 받는 것이 허용되었다.

a) 구제 치료를 받았거나 데이터가 누락된 환자는 분석에서 무반응자로 간주되었다. 백분율은 16주차에 반응을 보인 피험자의 수를 기준으로 계산한다.

16주차에 IGA 0 또는 1 또는 EASI-75를 달성한 모든 피험자 중에서 베이스라인으로부터 EASI 점수의 평균 개선 백분율은 이 약 300mg과 TCS를 2주 간격으로 유지하였을 때 32주차에 93.5%, 4주 간격으로 유지하였을 때 32주차에 91.5%이었다.

이 약 300 mg과 TCS 2주 간격 병용 투여로 무작위 배정된 피험자 중 16주차에 IGA 0 또는 1 또는 EASI-75를 달성하지 못한 대상자 중 이 약 300mg과 TCS를 추가로 16주간 계속하여 투여하였을 때 32주차에 30.5%가 IGA 0/1을 달성하였으며 55.8%가 EASI-75를 달성하였다.

표 6. EZCTRA 3에서 초기에 이 약과 TCS를 2주 간격으로 병용 투여하였을 떄 16-32주의 유효성 결과

 

16-32주 치료 요법c)

16주차 반응자d)

16주차 비반응자

 

Q2W + TCS

Q4W + TCS

Q2W + TCS

무작위 배정된 환자

N=69

N=69

N=95

주 수

W16

W32

W16

W32

W16

W32

EASI-50, 반응자 비율a)

100.0

98.6

97.1

91.3

63.2

76.8

EASI-90, 반응자 비율a

58.0

72.5

60.9

63.8

1.1

34.7

소양증 NRS (4점이상 개선,반응자 비율)a,b)

63.2

70.6

64.2

61.2

27.4

38.9

참을 수 없는 아토피 피부염의 증상을 조절해야 하는 경우 연구자의 판단에 따라 구제 치료(rescue treatment)를 받는 것이 허용되었다.

a) 구제 치료를 받았거나 데이터가 누락된 환자는 분석에서 무반응자로 간주되었다.

b) 백분율은 베이스라인 ≥ 4 피험자를 기준으로 계산되었다.

c) 모든 환자는 0주에서 16주까지 초기 치료로 2주 간격으로 이 약 300mg과 TCS를 투여 받았다. 이후 이 약 300mg과 TCS를 2주 간격 또는 4주 간격으로 투여 받았다.

d) 16주차의 반응자는 IGA 0/1 및/또는 EASI-75를 달성한 환자로 식별된다.

청소년

이 약의 청소년 환자에 대한 단독 요법의 유효성 및 안전성은 다기관, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 임상시험(ECZTRA 6)에서 0~4의 아토피 피부염 병변의 중증도 척도 전체 평가에서 IGA 점수 3이상, 베이스라인에서 EASI 점수 16이상, 관련 체표 면적(BSA) 최소 10%이상으로 정의된 중등도에서 중증의 아토피 피부염이 있는 만 12~17세 청소년 환자 289명을 대상으로 평가되었다. 이 임상시험에 등록된 적격한 시험대상자는 이전에 국소치료제에 불충분한 반응을 보였던 환자였다.

환자는 1일차에 초회 용량으로 이 약 600mg 또는 300mg 투여 받은 후 16주차까지 각각 2주 간격으로 300 mg 또는 150 mg을 투여 받았다. 52주차까지의 반응 유지를 평가하기 위해 초기 16주까지 2주 간격으로 구제 약물의 사용 없이 이 약 150mg 또는 300mg을 투여 받고 이에 반응한 (예, IGA 0 또는 1 달성, 또는 EASI-75) 환자들을 2주 간격 또는 4주 간격으로 다시 무작위 배정하였다(초기 치료기간 동안 300mg을 투여 받았던 환자들은 2주 간격으로 이 약 300mg 또는 4주 간격으로 이 약 300mg으로 1:1로 다시 무작위배정; 150mg을 투여 받았던 환자들은 2주 간격으로 이 약 150mg 또는 4주 간격으로 이 약 150mg으로 1:1로 다시 무작위배정). 16주차에 IGA 0/1 또는 EASI-75에 도달하지 못한 환자 및 유지 치료 기간 동안 반응을 유지하지 않은 환자 그리고 초기 치료 기간 동안 구제 약물을 사용한 환자는 2주 간격으로 이 약 300 mg과 선택적으로 국소 코르티코스테로이드를 투여 받는 공개임상시험으로 전환되었다. 초기 치료 기간에 위약으로 무작위 배정되고 16주차에 임상 반응을 달성한 환자는 유지 치료 기간에 2주 간격으로 위약을 계속 투여 받았다.

이 임상시험에서 평균 연령은 만 14.6세, 평균 체중은 61.5kg, 여성 48.4%, 백인 56.7%, 아시아인 24.6% 그리고 흑인 11.1%이었다. 해당 임상시험에서 환자의 53.3%는 베이스라인 IGA 점수가 3(중등도 아토피 피부염), 46.7%는 베이스라인 IGA 점수가 4(중증 아토피 피부염), 환자의 평균 침범된 BSA는 51.1%이었으며 환자의 21.1%는 이전에 전신 면역억제제(사이클로스포린, 메토트렉세이트, 아자티오프린 및 미코페놀레이트)를 투여 받았다. 전반적으로, 환자의 84.4%는 적어도 하나의 알러지 상태를 동반하였다; 알레르기성 비염 68.2%, 천식 50.9%, 음식 알레르기가 57.1%였다. 1차 평가변수는 16주차에 IGA 0 또는 1인 환자의 비율("깨끗함" 또는 "거의 깨끗함")과 16주차에 EASI-75 환자의 비율(베이스라인에서 EASI가 75% 이상 개선됨)이었다. 2차 평가변수는 베이스라인에서 청소년기 일별 최고 소양증 NRS가 4점 이상 개선된 피험자의 비율로 측정한 가려움증 감소를 포함하였다. 추가 2차 평가변수는 EASI-50 및 EASI-90 피험자 비율을 포함하였다.

임상 반응

16주차 청소년에서 유효성 결과가 표 7에 제시되어 있다.

표 7. 16주차 청소년 환자에서 단독요법의 유효성 결과 (전체분석군, FAS)

ECZTRA 6

 

위약

Adtralza 150 mg

Q2W

 

Adtralza 300 mg

Q2W

 

무작위 배정되고 투여된 환자(FAS)

94

98

97

IGA 0 or 1 반응자 비율(%)a, b

 

4.3

21.4§

17.5#

EASI-50 반응자 비율(%)a

13.8

45.9 d

51.5d

EASI-75 반응자 비율(%)a

6.4

28.6§

27.8§

소양증 NRS 4점 이상 개선 반응자 비율(%)a, c

3.3

(3/90)

23.2§

(22/95)

25.0§

(24/96)

FAS= 전체분석군– 무작위 배정되고 투여된 모든 환자 포함

참을 수 없는 아토피 피부염의 증상을 조절해야 하는 경우 연구자의 판단에 따라 구제 치료(rescue treatment)를 받는 것이 허용되었다.

a) 2주에서 16주에 구제 치료를 받았거나 데이터가 누락된 환자는 분석에서 무반응자로 간주되었다.

b) 반응자는 IGA가 0 또는 1인 환자로 정의되었다. (IGA 척도 0-4 에서 “깨끗함” 또는 “거의 깨끗함”)

c) 백분율은 베이스라인 ≥ 4 피험자를 기준으로 계산되었다.

d) 다중성에 맞도록 조정되지 않았다.

*p<0.05, #p<0.01, §p<0.001

위약 투여군(4.3%)에 비해 이 약 150mg 투여군(19.4%)과 이 약 300mg 투여군(17.5%)에서 16주차에 EASI-90을 달성한 환자의 비율이 더 높았다.

16주차에 반응한 청소년의 52주차 유효성 결과가 표 8에 제시되어 있다.

표 8. 2주 간격으로 150mg 또는 300mg를 단독 투여하였을 때 16주차에 반응한 피험자의 52주차 유효성 결과 (IGA 0 또는 1 또는 EASI-75)

52주차 평가

Adtralza 150 mg

Q2Wc)

Adtralza 150 mg

Q4Wc)

Adtralza 300 mg

Q2Wd)

Adtralza 300 mg

Q4Wd)

IGA 0/1a,b) 반응자 비율(%) e)

66.7

(6/9)

60.0

(6/10)

37.5

(3/8)

87.5

(7/8)

EASI-75a) 반응자 비율(%) f)

63.6

(7/11)

50.0

(7/14)

44.4

(4/9)

53.8

(7/13)

참을 수 없는 아토피 피부염의 증상을 조절해야 하는 경우 연구자의 판단에 따라 구제 치료(rescue treatment)를 받는 것이 허용되었다.

a) 16주 이후 구제 치료를 받았거나 데이터가 누락된 환자는 분석에서 무반응자로 간주되었다. 백분율은 16주에 반응한 피험자를 기준으로 계산되었다.

b) 반응자는 IGA가 0 또는 1인 환자로 정의되었다. (IGA 척도 0-4 에서 “깨끗함” 또는 “거의 깨끗함”)

c) 환자는 0주에서 16주까지 2주 간격으로 이 약 150mg을 투여 받았다.

d) 환자는 0주에서 16주까지 2주 간격으로 이 약 300mg을 투여 받았다.

e) 52주차의 IGA 0/1은 16주차에 IGA 0/1이었던 피험자에서 평가되었다.

f) 52주차의 EASI-75은 16주차에 EASI-75이었던 피험자에서 평가되었다.

이 약 투여군으로 무작위 배정된 피험자 중 16주차에 IGA 0 또는 1 또는 EASI-75를 달성하지 못하거나 초기 치료 기간 동안 구제 약물을 사용하였던 피험자는 2주 간격으로 이 약 300mg과 선택적으로 TCS를 투여하는 공개 임상시험으로 전환 되었고 52주차에 그 중 33.3%가 IGA 0 또는 1을 57.8%가 EASI-75를 달성하였다. 임상 반응은 주로 선택적 TCS 치료보다는 이 약의 지속적인 투여에 의해 주도되었다.

5) 비임상 정보

비임상 데이터는 통상의 반복 독성 시험(약리학적 안전성 평가변수를 포함) 및 생식 발달 독성 시험에 의거하여 인간에 대한 특별한 위험을 나타내지 않는다.

이 약의 돌연변이 가능성은 평가되지 않았다. 그러나 단일클론항체가 DNA나 염색체를 변경할 것으로 예상되지 않는다.

이 약의 발암성 시험은 실시되지 않았다. 이 약을 사용한 IL-13억제 및 동물 독성학 데이터와 관련된 가능한 근거의 평가는 이 약으로 인한 발암 가능성 증가를 시사하지 않는다.

원숭이를 대상으로 한 강화된 산전, 산후 연구에서 생후 6개월까지 산모 또는 그 자손에서 부작용이 관찰되지 않았다.

이 약 350mg/동물(암컷) 또는 600mg/동물(수컷)까지의 용량으로 성적으로 성숙한 원숭이에 피하주사하였을 때 생식기관, 생리주기 길이 또는 정자 분석과 같은 수태능 파라미터에 미치는 영향은 관찰되지 않았다.