1) 간질성폐질환(ILD)/폐렴

이 약을 투여한 환자에서 간질성폐질환(ILD)/폐렴과 같은 이상반응을 포함하여 중증의, 생명을 위협하는, 치명적인 폐 이상반응이 발생할 수 있다.

대부분의 폐 이상반응은 치료 후 처음 7일 이내에 관찰되었다. 1-2등급 폐 이상반응은 투여중단 또는 용량변경에 따라 소실되었다. 연령이 증가될수록 그리고 크리조티닙 최종 투여 후 이 약의 최초 투여사이의 기간이 짧을수록 (7일 미만) 이러한 폐 이상반응의 발생률이 높았다. 이러한 요인들은 이 약의 치료 시작 시 고려되어야 한다. 간질성폐질환 또는 약인성 간질성폐렴 병력이 있는 환자는 허가용 임상에서 제외되었다.

일부 환자가 이 약의 투여 이후에 간질성폐렴을 경험하였다. 특히, 치료 후 첫 1주 동안 새로 발생하거나 악화된 호흡기 증상(호흡곤란, 기침, 등)이 있는지 모니터링 해야 한다. 호흡 증상이 악화된 환자에서는 간질성폐렴인지 즉시 검사해야 한다. 간질성폐렴이 의심되는 경우 이 약의 투여를 보류하고, ILD/폐렴 또는 호흡기 증상의 다른 원인(폐 색전증, 종양의 진행, 및 감염성 폐렴)에 대해 즉시 평가를 실시한다. 그에 따라 용량을 변경해야 한다.

1) 이 약의 주성분 또는 첨가제에 과민반응의 병력이 있는 환자

2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

1) 안전성 프로파일 요약

이 약을 권장용량으로 투여한 환자에게 보고된 가장 흔한 이상반응(≥ 25%)은 AST증가, CPK증가, 고혈당증, 리파아제 증가, 고인슐린혈증, 설사, ALT 증가, 아밀라제 증가, 빈혈, 오심, 피로, 저인산혈증, 림프구수 감소, 기침, 알칼리성 인산분해효소 증가, 발진, APTT 증가, 근육통, 두통, 고혈압, 백혈구수 감소, 호흡곤란 및 구토이다.

이 약을 권장용량으로 투여한 환자에게 종양의 진행과 관련된 증상 이외의 가장 흔하고 중대한 이상반응(≥ 2%)은 폐렴, 간질성폐렴, 호흡곤란 및 발열이다.

2) 이상반응 표

아래는 다음의 세 가지 임상시험에서 이 약을 권장용량으로 투여받은 환자에 대한 노출을 반영한 자료이다:

ALTA 1L (Study 301): 이전에 ALK 억제제로 치료받은 적이 없는 진행성 ALK 양성 비소세포성폐암(NSCLC) 환자를 대상으로 한 무작위배정, 공개, 다기관 3상 임상시험 (N=136),

ALTA (Study 201): 이전에 크리조티닙으로 치료 후 질병이 진행된 국소 진행성 또는 전이성 ALK 양성 비소세포폐암(NSCLC) 환자를 대상으로 한 무작위, 공개, 다기관 2상 임상시험 (N=110),

Study 101: 진행된 악성 종양 환자를 대상으로 한 1/2상 용량 증가/확장, 공개, 다기관 임상시험 (N=28)

이 시험들에서 이 약을 권장용량으로 투여받은 환자의 노출기간 중앙값은 21.8개월이었다.

표 3 에는 보고된 이상반응이 신체기관 및 빈도 별로 요약되어 있으며, 빈도는 다음과 같이 정의되었다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100 ~ <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000 ~ <1/100). 각 빈도 분류 내에서 이상반응은 빈도순으로 나열되었다.

표 3: 이 약 180mg을 투여한 환자에서 발생한 이상반응(N=274) (이상반응 표준용어기준 (CTCAE) 버전 4.03에 따름)

ALTA3

ALTA3 (Study 3001): 이전에 크리조티닙으로 치료 후 질병이 진행된 국소 진행성 또는 전이성 ALK 양성 비소세포성폐암(NSCLC) 환자를 대상으로 한 무작위배정, 공개, 다기관 3상 임상시험 (N=248)

이 시험에서 이 약을 권장용량으로 투여받은 환자의 노출기간 중앙값은 12.9개월이었다.

이 약의 투여 후 가장 빈번하게(≥20%) 보고된 이상반응은 혈중 CPK 증가(71.2%), AST 증가(56.0%), ALT 증가(43.2%), 고혈압(29.6%), 리파아제 증가(22.4%), 빈혈(20.8%)이었다. 가장 빈번하게(≥2%) 보고된 3-4등급 이상반응은 혈중 CPK 증가(26.4%), 리파아제 증가(7.2%), 아밀라제 증가(5.6%), 고혈압(5.6%), ALT 증가(3.2%)였다.

ALTA3에서 관찰된 안전성 자료는 표 3에서 요약된 바와 같이 이 약에 대해 이미 알려지고 확립된 안전성 프로파일과 일치하였으며, 새로운 안전성 문제 또는 위험성은 보고되지 않았다.

선정된 이상반응에 대한 개요

폐 이상반응

ALTA 1L에서, 환자의 2.9%가 치료 초기에 (8일 이내) 어떠한 등급이든 간질성폐질환/폐렴을 경험하였고, 환자의 2.2%가 3-4등급 간질성폐질환/폐렴을 경험하였다. 치명적인 간질성폐질환/폐렴은 발생하지 않았다. 또한, 환자의 3.7%가 치료 후기에 폐렴을 경험하였다.

ALTA에서 환자의 6.4%가 치료 초기에 (9일 이내, 발현 중앙값: 2일) 간질성폐질환/폐렴, 폐렴 및 호흡곤란을 포함하는 폐 이상반응을 경험하였다. 환자의 2.7%는 3-4등급의 폐 이상반응을 경험하였고, 1 명 (0.5%)이 치명적인 폐렴을 경험하였다. 1-2등급 폐 이상반응이 발생된 후, 이 약의 투여를 중지한 다음 재개하거나 용량을 감량시켰다. 또한, 치명적인 증례 3례 (저산소증, 급성 호흡곤란증후군 및 폐렴)을 포함하여 초기 폐 이상반응도 환자에 대한 용량증량 시험에서 발생되었다 (N=137) (Study 101).

또한, ALTA에서 환자의 2.3%가 치료 후기 간질성폐렴을 경험하였고 2명은 3등급 간질성폐렴을 경험하였다.

고령자

65세 이상 환자의 10.1%가 초기 폐 이상반응을 경험하였으며 65세 미만의 환자의 3.1%가 초기 폐 이상반응을 경험하였다.

고혈압

고혈압은 이 약 180 mg을 투여한 환자의 30%에서 보고되었고, 11%는 3등급 고혈압을 경험하였다. 고혈압에 대한 용량감량은 180 mg 투여한 환자의 1.5%에서 발생되었다. 모든 환자에서 평균 수축기 및 이완기 혈압은 시간 경과에 따라 증가되었다.

서맥

서맥은 이 약 180 mg을 투여한 환자의 8.4%에서 보고되었다.

이 약 180 mg을 투여한 환자의 8.4%에서 심박수<50 bpm이 보고되었다.

시각장애

시각장애 이상반응은 이 약 180 mg을 투여한 환자의 14%에서 보고되었다. 이 가운데, 황반부종 및 백내장을 포함하는 3등급 이상반응 3개 (1.1%)가 보고되었다.

시각장애에 대한 용량감량은 이 약 180 mg을 투여한 환자 중 2명 (0.7%)에서 발생되었다.

말초신경병증

말초신경병증 이상반응은 180 mg 을 투여한 환자 중 20%에서 보고되었다. 모든 말초신경병증 이상반응의 33%는 소실되었다. 말초신경병증 이상반응의 지속기간 중간 값은 6.6개월, 최대 지속기간은 28.9개월이었다.

크레아티닌 인산분해효소 (CPK) 상승

ALTA 및 ALTA 1L에서, CPK 상승이 이 약 180 mg을 투여한 환자의 64%에서 보고되었다. 3-4등급 CPK 상승 발생률은 18%였다. CPK 상승 발현시간의 중간값은 28일 이었다.

CPK 상승에 대한 용량감량은 이 약 180 mg을 투여한 환자의 10%에서 발생되었다.

췌장효소 상승

아밀라제 및 리파아제 상승은 이 약 180 mg을 투여한 환자의 47% 및 54%에서 보고되었다. 3등급 및 4등급으로의 상승에 대한 발생률은 아밀라제 및 리파아제에 대해 각각 7.7% 및 15%였다. 아밀라제 상승 및 리파아제 상승 발현시간의 중앙값은 각각 16일과 29일이었다.

리파아제 및 아밀라제 상승에 대한 용량감량은 180 mg 투여 군의 각각 4.7% 및 2.9%에서 발생되었다.

간효소 상승

이 약 180mg 을 투여한 환자의 각 49%, 68%에서 ALT와 AST 상승이 보고되었다. 3등급과 4등급 상승의 경우 ALT, AST 각 4.7%, 3.6% 발생되었다.

ALT 및 AST 상승에 대한 용량감량은 180 mg을 투여한 환자의 0.7%와 1.1%에서 각각 보고되었다.

고혈당증

환자의 61%가 고혈당증을 경험하였다. 3등급 고혈당증은 환자의 6.6%에서 발생되었다.

고혈당증으로 인한 용량감량을 경험한 환자는 없었다.

광민감성 및 광피부염

7개의 임상시험로부터 이 약을 각기 다른 용량으로 복용한 환자 804명의 자료를 분석한 결과, 환자의 5.8%에서 광민감성 및 광피부염이 보고되었고, 3~4등급의 광민감성 및 광피부염은 환자의 0.7%에서 발생하였다. 용량 감량은 환자의 0.4%에서 발생하였다.

1) 고혈압

이 약을 투여한 환자에서 고혈압이 발생하였다.

이 약을 투여하는 동안 혈압을 정기적으로 모니터링해야 한다. 고혈압은 혈압 조절에 대한 표준 가이드라인에 따라 치료해야 한다. 서맥을 발생시키는 것으로 알려진 의약품과의 병용투여가 불가피한 경우, 환자에서 심박수를 더 자주 모니터링해야 한다. 중증의 고혈압(≥ 3등급)에 대해, 고혈압이 1등급 또는 기저상태로 회복될 때까지 이 약의 투여를 보류해야 한다. 그에 따라 용량을 조절해야 한다.

2) 서맥

이 약을 투여한 환자에서 서맥이 발생하였다. 서맥을 발생시키는 것으로 알려진 다른 약물과 이 약을 병용 투여할 경우 주의를 기울여야 한다. 심박수와 혈압을 정기적으로 모니터링 해야 한다.

증상성 서맥이 발생된 경우, 이 약의 치료를 보류하고 서맥을 발생시키는 것으로 알려진 약물의 병용투여를 검토한다. 회복되면, 그에 따라 용량을 조절해야 한다. 생명을 위협하는 서맥이 발생된 경우, 원인성 병용약물이 확인되지 않거나 재발한 경우, 이 약의 투여를 중단해야 한다.

3) 시각장애

이 약을 투여한 환자에서 시각장애가 발생하였다. 환자에게 시각관련 증상을 보고하도록 권고해야 한다. 중증의 새로운 시각 증상이 발생하거나 악화된 환자는 안과검진 및 용량감량을 고려해야 한다.

4) 크레아티닌 인산분해효소(CPK) 상승

이 약을 투여한 환자에서 CPK 상승이 발생하였다. 환자에게 이유가 밝혀지지 않은 근육 동통, 압통 또는 무력이라도 이를 보고하도록 권고해야 한다. 이 약을 투여하는 동안 CPK 수치를 정기적으로 모니터링 해야 한다. CPK 상승의 중증도에 따라, 그리고 근육통이나 근육 약화와 관련되어 있는 경우, 이 약의 투여를 보류하고 적절하게 용량을 조절해야 한다.

5) 췌장효소 상승

이 약을 투여한 환자에서 아밀라제 및 리파아제 상승이 발생하였다. 이 약을 투여하는 동안 리파아제 및 아밀라제를 정기적으로 모니터링 해야 한다. 실험실 검사치 이상의 중증도에 따라, 이 약의 투여를 보류하고 적절하게 용량을 조절해야 한다.

6) 간독성

이 약을 투여한 환자에서 간 효소(아스파라진산 아미노전이효소, 알라닌 아미노전이효소) 및 빌리루빈 상승이 발생하였다. 이 약의 투여 전 및 치료 후 첫 3개월동안 2주마다 AST, ALT 및 총 빌리루빈을 포함한 간 기능을 평가해야 한다. 이후 정기적으로 모니터링 해야한다. 실험실 검사치 이상의 중증도에 따라, 이 약의 투여를 보류하고, 적절하게 용량을 조절해야 한다.

7) 고혈당증

이 약을 투여한 환자에서 혈청 혈당 상승이 나타났다. 이 약의 투여 시작 전에 공복 혈청 혈당을 평가해야 하며, 이후 주기적으로 모니터링 해야 한다. 필요시 혈당저하제로 치료를 시작하거나 최적화해야 한다. 최적의 의학적 관리에도 고혈당증이 적절하게 조절되지 못하는 경우, 적절히 조절될 때까지 이 약의 투여를 보류해야 한다. 회복되면 이 약의 용량 감량*을 고려하거나 영구적으로 투여 중단할 수 있다.

*용량 감량은 용법용량의 표 1을 따른다.

8) 피임

가임기 여성에게 이 약의 투여 중과 마지막 투여 후 최소 4개월 동안은 효과적인 비호르몬 피임방법을 사용하도록 조언해야 한다. 가임기 여성의 남성 파트너에게 이 약의 투여 기간 중 및 마지막 투여 후 최소 3개월 동안은 효과적인 피임방법을 사용하도록 권고한다.

9) 광민감성 및 광피부염

이 약으로 치료받는 환자에서 햇빛에 의한 광민감성 반응이 발생하였다. 이 약을 복용하는 동안, 그리고 치료 중단 후 최소 5일동안은 장시간의 햇빛 노출을 피하도록 환자에게 조언해야 한다. 외출시, 환자에게 모자와 보호복을 착용하고, 잠재적인 일광 화상으로부터 보호하기 위해 자외선A 및 자외선B차단제와 립밤(SPF ≥30)를 사용하도록 조언해야 한다. 중증의 광민감성 반응(3등급이상)의 경우, 기저상태로 회복될 때까지 이 약의 투여를 보류하고, 적절하게 용량을 조절해야 한다.

10) 이 약은 정제 당 1mmol(23mg) 미만의 나트륨을 함유한다.

1) 이 약의 혈장 농도를 증가시킬 수 있는 약물

CYP3A 억제제

In vitro 시험에서, 이 약은 CYP3A4/5의 기질인 것으로 제시되었다. 건강한 시험대상자에서 강력한 CYP3A 억제제인 이트라코나졸 200 mg 1일 2회 투여와 이 약 90 mg 단 회 투여를 병용하였을 때 90 mg 단독투여에 비해 이 약의 C_max는 21%, AUC_0-INF는 101%(2배), AUC_0-120는 82%(<2배) 증가하였다. 이 약은 강력한 CYP3A 억제제 [특정 항바이러스제(예: 인디나비어, 넬피나비어, 리토나비어, 사퀴나비어), 마크로라이드계 항생제(예: 클래리스로마이신, 텔리스로마이신, 트롤레안도마이신), 항진균제(예: 케토코나졸, 보리코나졸), 네파조돈이 포함되지만 이로 제한되지 않음]의 병용투여는 피해야 한다. 강력한 CYP3A 억제제와의 병용투여가 불가피한 경우, 이 약의 1일 1회 투여용량을 약 50%(180 mg → 90 mg 또는 90 mg → 60 mg) 감량한다. 강력한 CYP3A 억제제를 중단한 후, 이 약은 강력한 CYP3A 억제제 투여 전 내약성이 있었던 용량으로 재개해야 한다.

생리학적 기반 약물동태 모델에 의한 시뮬레이션 결과, 중등도 CYP3A 억제제 (예: 딜티아젬과 베라파밀)는 이 약의 AUC를 약 40% 증가시킬 수 있다. 이 약은 중등도 CYP3A 억제제의 병용투여는 피해야 한다. 중등도 CYP3A 억제제의 병용투여가 불가피한 경우, 이 약의 투여용량을 약 40%(예, 180 mg → 120 mg, 120 mg → 90 mg 또는 90mg → 60mg) 감량한다. 중등도 CYP3A 억제제를 중단한 후, 이 약은 중등도 CYP3A 억제제 투여 전 내약성이 있었던 용량으로 재개해야 한다.

자몽 또는 자몽주스도 이 약의 혈장 농도를 증가시킬 수 있으므로 피해야 한다.

CYP2C8 억제제

In vitro 시험에서, 이 약은 CYP2C8의 기질인 것으로 제시되었다. 건강한 시험대상자에서 강력한 CYP2C8 억제제인 겜피브로질 600 mg 1일 2회 투여와 이 약 90 mg 단 회 투여를 병용하였을 때 90 mg 단독투여에 비해 이 약의 C_max는 41%, AUC_0-INF는 12%, AUC_0-120는 15% 감소하였다. 이 약의 약동학에 대한 겜피브로질의 영향은 임상적으로 유의미하지 않으며, 노출량 감소에 대한 기저 작용기전은 알려져 있지 않다. 강력한 CYP2C8 억제제와 병용투여 시 용량조절은 요구되지 않는다.

P-gp 및 BCRP 억제제

In vitro 시험에서, 이 약은 유출 수송체 P-당단백질(P-gp)과 유방암내성단백질(BCRP)의 기질인 것으로 제시되었다. 이 약의 용해도와 투과성이 높으므로, P-gp 및 BCRP를 억제할 경우 이 약의 전신 노출량에 대해 임상적으로 유의미한 변화가 발생될 것으로 예상되지 않았다. P-gp 및 BCRP 억제제와 병용투여 시 이 약에 대해 용량조절은 요구되지 않는다.

2) 이 약의 혈장 농도를 감소시킬 수 있는 약물

CYP3A 유도제

건강한 시험대상자에서 강력한 CYP3A 유도제인 리팜피신 600 mg 1일 1회 투여와 이 약 180 mg 단회 투여를 병용하였을 때 이 약 180 mg 단독투여에 비해 C_max는 60%, AUC_0-INF는 80%(5배), AUC_0-120는 80%(5배) 감소하였다. 이 약과 강력한 CYP3A 유도제(리팜피신, 카바마제핀, 페니토인, 리파부틴, 페노바르비탈, 성요한풀이 포함되지만 이로 제한되지 않음)의 병용투여는 피해야 한다.

생리학적 기반 약물동태 모델에 의한 시뮬레이션 결과, 중등도 CYP3A 유도제는 이 약의 AUC를 약 50% 감소시킬 수 있다. 이 약과 중등도 CYP3A 유도제(에바피렌즈, 모다피닐, 보센탄, 에트라비렌, 나프실린이 포함되지만 이로 제한되지 않음)의 병용투여는 피해야 한다. 중등도 CYP3A 유도제와의 병용투여가 불가피한 경우, 현재 내약성이 있는 이 약의 용량으로 7일 투여 후, 30mg 씩 증량할 수 있고, 중등도 CYP3A 유도제 시작 전 내약성을 보인 이 약 용량의 최대 2배까지 가능하다. 중등도 CYP3A 유도제를 중단한 후, 이 약은 중등도 CYP3A 유도제 투여 전 내약성이 있었던 용량으로 재개해야 한다.

3) 이 약에 의해 혈장 농도가 변할 수 있는 약물

CYP3A 기질

간세포에 대한 In vitro 시험에서, 이 약은 CYP3A의 유도제인 것으로 제시되었다. 암환자에서 이 약 180mg의 반복투여와 민감한 CYP3A 기질인 미다졸람 3mg의 단회투여를 병용하였을 때, 미다졸람 3mg 단독투여에 비해 미다졸람의 C_max가 16%, AUC_0-INF는 26%, 그리고 AUC_0-last는 30%가 감소하였다. 이 약은 CYP3A에 의해 주로 대사되는 병용 투여된 약물의 혈장 수치를 감소시킨다. 그러므로, 치료범위가 좁은 CYP3A 기질 (예: 알펜타닐, 펜타닐, 퀴니딘, 사이클로스포린, 시롤리무스, 타크롤리무스)은 유효성이 감소될 수 있으므로 이 약과의 병용투여는 피해야 한다.

이 약은 CYP3A의 유도의 작용 기전과 동일한 기전 (예: pregnane X 수용체 활성화)을 통해 다른 효소 및 수송체 (예: CYP2C, P-gp)를 유도할 수 있다.

4) 수송체 기질

P-gp (예: 디곡신, 다비가트란, 콜키신, 프라바스타틴), BCRP (예: 메토트렉세이트, 로수바스타틴, 설파살라진), 유기양이온 수송체 1 (OCT1), 다제 및 독소 방출 단백질 (MATE1, MATE2K)의 기질과 이 약의 병용 투여 시 해당 기질의 혈장 농도가 증가될 수 있다. 치료범위가 좁은 해당 수송체의 기질 (예: 디곡신, 다비가트란, 메토트렉세이트)과 이 약을 병용투여할 경우 환자를 면밀하게 모니터링해야 한다.

1) 가임기 여성 및 남성

이 약으로 치료를 받고 있는 가임기 여성에게 임신하지 않도록 권고해야 하며 이 약으로 치료를 받고 있는 남성에게 치료 중 배우자를 임신시키지 않도록 권고해야 한다. 가임기 여성에게 이 약의 투여 중과 마지막 투여 후 최소 4개월 동안은 효과적인 비호르몬 피임방법을 사용하도록 조언해야 한다. 가임기 여성의 남성 파트너에게 이 약의 투여 기간 중 및 마지막 투여 후 최소 3개월 동안은 효과적인 피임방법을 사용하도록 권고한다.

2) 임부에 대한 투여

이 약은 임부에게 투여 시 태아 손상을 발생시킬 수 있다. 동물에 대한 시험에서 생식 독성이 확인되었다. 임부에 대해 이 약의 투여와 관련된 임상 자료는 없다. 모체의 임상적 상태로 인해 치료가 요구되는 경우를 제외하고 임신 중 이 약을 투여해서는 안 된다. 임신 중 이 약을 투여하거나 이 약을 투여하는 동안 환자가 임신한 경우, 환자에게 태아에 대한 잠재적인 위험에 대해 알린다.

3) 수유부에 대한 투여

이 약의 모유로의 분비 여부는 알려져 있지 않다. 가능한 자료로는 사람의 모유로 분비 가능성을 배제할 수 없다. 수유부에게 이 약의 투여 기간 중 및 마지막 투여 후 1주간 모유수유를 하지 않도록 권고한다.

4) 가임력

가임력에 대한 이 약의 영향과 관련하여 사용 가능한 사람에서의 데이터는 없다. 수컷 동물에 대한 반복독성시험 결과에 근거하여, 이 약은 남성에서 가임력을 감소시킬 수 있다. 이 결과와 사람의 가임력의 임상적 관련성은 알려지지 않았다.

18세 미만 소아 환자에서 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다. 관련 자료는 없다.

65세 이상의 환자에서 이 약의 안전성과 유효성에 대한 제한적인 자료에 따르면, 고령의 환자에서 용량 조절이 필요하지 않다. 85세 이상의 환자에 대한 자료는 없다.

이 약의 약동학은 간기능이 정상인 건강한 시험대상자 (N = 9)와 경증 (Child‑Pugh class A, N = 6), 중등증 (Child‑Pugh class B, N = 6) 또는 중증 (Child‑Pugh class C, N = 6) 간 장애 환자에서 조사하였다. 이 약의 약동학적 특성은 간기능이 정상인 건강한 시험대상자와 경증 (Child‑Pugh class A) 또는 중등증 (Child‑Pugh class B) 간 장애 환자 간에 비슷하였다. 비결합 AUC_0-INF는 간기능이 정상인 건강한 시험대상자에 비해 중증 (Child-Pugh class C) 간 장애 환자에서 37% 더 높았다.

집단약동학 분석 결과에 근거하여, 이 약의 약동학적 특성은 신기능이 정상인 환자와 경증 또는 중등증 (eGFR ≥ 30 mL/min) 신장애 환자에서 비슷하다. 약동학 연구에서, 비결합 AUC_0-INF는 신기능이 정상 (eGFR ≥ 90 mL/min, N = 8)인 환자에 비해 중증 신 장애 (eGFR < 30 mL/min, N = 6) 환자에서 94% 더 높았다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 제품 포장에 표시된 사용기한이 지난 약을 복용해서는 안 된다.

1) 약력학적 정보

이 약의 노출-반응 관계와 시간 경과에 따른 약력학적 반응은 알려져 있지 않다.

심장 전기생리학

이 약 30 mg(허가된 180 mg 용량의 1/6)~240 mg(허가된 180 mg 용량의 1.3배)을 1일 1회 투여 후 환자 123명에서 QT 간격연장 가능성을 평가하였다. 이 약은 QT 간격을 임상적으로 유의미한 수준으로 연장시키지 않았다.

2) 약동학적 정보

이 약 90 mg 및 180 mg 1일 1회 투여 시, 기하평균(CV%) 항정 상태 최대약물농도(C_max)는 각각 552(65%) ng/mL 및 1,452(60%) ng/mL였고, 해당되는 농도-시간 곡선하면적(AUC_0-Tau)은 각각 8,165(57%) ng·h/mL 및 20,276(56%) ng·h/mL였다. 단 회 및 반복투여 후 이 약의 전신 노출도는 60 mg(허가된 180 mg 용량의 0.3배)~240 mg(허가된 180mg 용량의 1.3배) 1일 1회 투여 범위에서 용량 비례적이었다. 반복투여 후 평균 축적비는 1.9~2.4였다.

흡수

이 약 30~240 mg 단 회 경구투여 후, 최고농도 도달시간(T_max)은 1~4시간(중앙값)이었다.

음식의 영향

건강한 피험자의 경우 야간 공복상태에 비해, 고지방식(약 920 칼로리, 탄수화물 58 g, 지방 59 g 및 단백질 40 g) 식사 후 이 약을 투여한 환자에서 최대약물농도(C_max)는 13% 감소되었고, AUC에는 영향을 미치지 않았다.

분포

이 약은 사람 혈장단백질에 대한 결합율이 66%이며, in vitro에서 결합은 농도 의존적이 아니다. 혈액-혈장 농도 비는 0.69이다. 이 약 180 mg 1일 1회 경구 투여 후, 항정 상태에서 이 약의 평균 겉보기 분포용적(Vz/F)은 153 L였다.

소실

이 약 180 mg 1일 1회 경구투여 후, 항정 상태에서 평균 겉보기 경구 청소율(CL/F)은 12.7 L/h였고 평균 혈장제거 반감기는 25시간이다.

대사

in vitro에서 이 약은 주로 CYP2C8 및 CYP3A4에 의해 대사된다. 건강한 피험자를 대상으로 방사성동위원소로 표지 된 이 약 180 mg을 단 회 경구 투여하였을 때, N-탈메틸화와 시스테인 접합이 두 가지 주요 대사 경로로 나타났다. 이 약의 미변화체(92%)와 그 주요 대사체인 AP26123(3.5%)은 혈액 내에서 주로 방사능 표지가 되어 방사능활성을 보인 요소들이었다. 피험자들의 항정 상태에서 AP26123의 AUC는 이 약 노출량 AUC의 10% 미만이었다. in vitro에서 대사체인 AP26123은 이 약에 비해 약 3배 낮은 강도로 ALK를 억제하였다.

배설

건강한 피험자에게 방사성동위원소로 표지 된 이 약 180 mg을 단 회 경구 투여 후, 투여된 용량의 65%는 대변에서 회수되었고 25%는 소변에서 회수되었다. 이 약의 미변화체는 대변과 소변에서 총 방사능 활성의 각각 41% 및 86%를 차지하였다.

특수환자군

연령, 인종, 성별, 체중, 알부민 농도는 이 약의 약동학에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않았다.

3) 임상시험 정보

ALTA 1L

이 약의 안전성과 유효성은 이전에 ALK 억제제로 치료받은 적이 없는 진행성 ALK 양성 비소세포성폐암을 가진 성인 환자 275명을 대상으로 실시된 무작위배정 (1:1), 공개, 다기관 시험 (ALTA 1L)에서 평가되었다. 선정/제외기준에 따라 ALK 유전자 재배열이 확인되고 ECOG 신체활동도가 0-2인 환자의 등록이 허용되었다. 환자들은 국소 진행성 또는 전이성 질병에 대해 이전에 최대 1회 항암화학요법 치료 경험이 허용되었다. 연수막 전이를 포함하여 치료받은 적이 있는 또는 치료받은 적이 없는 중추신경계 (CNS) 전이를 동반하였으나 신경학적으로 안정적인 환자는 시험에 참여 가능하였다. 간질성폐질환, 약물 관련 폐렴 또는 방사선 폐렴 병력이 있는 환자는 제외되었다.

환자들은 이 약을 7일 동안 90 mg 1일 1회 투여 후 180 mg 1일 1회로 증량하여 투여하거나 (N = 137) 크리조티닙을 250 mg 1일 2회 (N = 138) 투여받도록 1:1의 비로 무작위배정되었다. 무작위배정은 뇌전이 여부 및 국소 진행성 또는 전이성 질병에 대한 과거 항암화학요법 치료 여부에 따라 층화되었다.

대조군 중 질병의 진행이 확인된 환자의 경우 이 약으로의 교차투여가 가능하였다. 대조군에 무작위 배정되고 최종 분석 시점까지 투여를 중단한 121명 환자 중 99명(82%) 환자가 ALK 티로신 키나제 억제제(TKIs)를 후속 치료로서 투여받았다. 80명은 ALK TKIs 후속 치료로서 이 약을 투여받았으며, 그 중 65명(54%)은 본 임상시험에서 교차투여를 통해 이 약을 투여받았다.

주요 결과 평가척도는 눈가림된 독립적인 평가위원회 (BIRC)에서 평가한 고형종양 반응평가기준 (RECIST v1.1)에 따른 무진행 생존기간 (PFS)이었다. BIRC에서 평가한 추가적인 결과 평가척도에는 확인된 객관적 반응률 (ORR), 반응지속기간 (DOR), 반응까지 소요된 시간, 질병 조절률 (DCR), 두개내 ORR, 두개내 PFS 및 두개내 DOR이 포함되었다. 시험자가 평가한 결과에는 PFS와 전체 생존기간이 포함되었다.

ALTA 1L에서 기저 인구학적 및 질병 특성은 연령 중앙값 59세 (범위 27-89; 65세 이상 32%), 백인 59% 및 아시아인 39%, 여성 55%, ECOG PS 0 39% 및 ECOG PS 1 56%, 비흡연자 58%, 병기 4기 93%, 조직학적 유형 선암종 96%, 기저상태에서 CNS 전이 30%, 뇌에 대한 과거 방사선치료 14%, 과거 항암화학요법 사용 환자가 27%였다. 흉부외 전이 부위로는 뇌 (환자의 30%), 뼈 (환자의 31%), 간 (환자의 20%)이 있었다. 상대 용량 강도 중앙값은 이 약 97%, 크리조티닙 99%이었다.

이 약을 투여받은 군의 중앙값 추적조사 기간 11개월 후 실시된 1차 분석에서, ALTA 1L은 BIRC에 의해 평가된 PFS에서 통계적으로 유의한 향상을 입증하는 1차 평가 변수를 충족시켰다. 이 약을 투여받은 군의 중앙값 추적조사 기간인 24.9개월 후 실시된 시험계획서에 정의된 중간 유효성 분석 결과(Data cut-off 2019년6월28일)로 이 시험의 결과에 대한 토대가 마련되었다. ITT 분석대상군에서 BRIC에 의해 평가된 중앙값 무진행 생존기간(PFS)은 이 약을 투여받은 군에서 24개월, 대조군에서 11개월이었다(HR =0.49 [95% CI (0.35, 0.68)], p <0.0001).

이 약을 투여받은 군의 중앙값 추적조사 기간인 40.4개월 후 실시된 시험계획서에 정의된 최종 분석 결과(마지막 환자 추적조사 2021년 1월 29일)는 다음과 같다(표 4와 그림 1).

표 4: ALTA 1L에서 얻은 유효성 결과 (ITT 분석대상군)

BIRC = 눈가림된 독립적인 평가위원회; NE = 추정 불가능; CI = 신뢰구간

이 표는 최종 유효성 분석결과(마지막 환자 추적 조사, 2021년1월29일)를 바탕으로 작성되었다.

^a 전체 시험의 추적 기간 동안

^b 뇌에 고식적 방사선치료를 받은 환자 3명 포함

^c 뇌에 고식적 방사선치료를 받은 환자 9명 포함

^d 각각 로그순위검정 및 Cochran Mantel-Haenszel 검정을 위해 기저상태에서 iCNS 전이 존재 및 국소 진행성 또는 전이성 질병에 대한 과거 항암화학요법 사용에 따라 층화됨

^e Cochran Mantel-Haenszel 검정 결과

^f 대조군 중 질병의 진행이 확인된 환자의 경우 이 약으로의 교차투여가 가능하였다.

그림 1: ALTA 1L에서 BIRC가 평가한 무진행 생존기간의 카플란-마이어 생존곡선

이 그림은 최종 유효성 분석결과(마지막 환자 추적 조사, 2021년1월29일)를 바탕으로 작성되었다.

기저상태에서 뇌전이가 있는 환자와 측정 가능한 뇌전이(병변의 최장 직경 10 mm 이상)가 있는 환자에서 RECIST v1.1에 따른 두개내 유효성의 BIRC 평가 결과는 표 5에 요약되어 있다.

표 5: ALTA 1L에 참여한 환자들에 대해 BIRC가 평가한 두개내 유효성

CI = 신뢰구간; NE = 추정 불가능

이 표는 최종 유효성 분석결과(마지막 환자 추적 조사, 2021년1월29일)를 바탕으로 작성되었다.

^a 각각 로그순위 검정 또는 Cochran Mantel-Haenszel 검정을 위해 국소 진행성 또는 전이성 질병에 대한 과거 항암화학요법 사용에 따라 층화됨

^b Cochran Mantel-Haenszel 검정 결과

^c 첫번째 확인된 두개내 반응 발생일부터 두개내 질병진행 (새로운 두개내 병변, 두개내 표적 병변 직경이 최저값(nadir)으로부터 20% 이상 성장, 또는 두개내 비표적 병변의 명백한 진행) 또는 사망 발생일 또는 중도절단(censoring)까지 측정함

^d 무작위배정일부터 두개내 질병진행 (새로운 두개내 병변, 두개내 표적 병변 직경이 최저값(nadir)으로부터 20% 이상 성장, 또는 두개내 비표적 병변의 명백한 진행) 또는 사망 발생일 또는 중도절단(censoring)까지 측정함.

^e 뇌에 고식적 방사선치료를 받은 환자 1명 포함

^f 뇌에 고식적 방사선치료를 받은 환자 3명 포함

ALTA

이 약의 안전성과 유효성은 크리조티닙 치료 후 질병이 진행된 국소 진행성 또는 전이성 ALK 양성 비소세포성폐암을 가진 성인 환자 222명을 대상으로 한 무작위배정 (1:1), 공개, 다기관 시험에서 평가되었다. 선정/제외기준에 따라 검증된 검사를 통해 ALK 유전자 재배열이 입증되고, ECOG 신체활동도가 0-2이며, 과거 항암화학요법을 받은 환자의 등록이 허용되었다. 또한, 중추신경계 (CNS) 전이가 있는 환자는 신경학적으로 안정적인 상태이고 코르티코스테로이드 용량 증량이 요구되지 않은 경우 시험에 참여가능하였다. 간질성폐질환 또는 약물 관련 폐렴 병력이 있는 환자는 제외되었다.

환자들은 이 약 90 mg을 1일 1회 투여 받거나 (90 mg 치료군, N=112), 7일 동안 90 mg 1일 1회 투여 후 180 mg 1일 1회로 증량하여 투여 받도록 (180 mg 치료군, N=110) 1:1의 비로 무작위 배정되었다. 중앙값 추적조사 기간은 22.9개월이었다. 무작위배정은 뇌전이 유무 (존재, 부재)와 과거 크리조티닙 치료에 대한 최적반응 (완전반응 또는 부분반응, 기타 반응/알 수 없음)에 따라 층화되었다.

주요 결과 평가척도는 시험자가 평가한 고형종양 반응평가기준 (RECIST v1.1)에 따른 확인된 객관적 반응률 (ORR)이었다. 추가적인 결과 평가척도에는 독립적인 평가위원회 (IRC)에서 평가한 확인된 ORR, 반응까지 소요된 시간, 무진행 생존기간 (PFS), 반응지속기간 (DOR), 전체생존기간, IRC가 평가한 두개내 ORR 및 두개내 DOR이 포함되었다.

ALTA에서 기저 인구학적 및 질병 특성은 연령 중앙값 54세 (범위 18 - 82; 65세 이상 23%), 백인 67% 및 아시아인 31%, 여성 57%, ECOG PS 0 36% 및 ECOG PS 1 57%, ECOG PS2 7%, 비흡연자 60%, 과거 흡연자 35%, 현재 흡연자 5%, 병기 4기 98%, 선암종 97% 및 과거 항암화학요법 사용 환자가 74%. 가장 흔한 흉부외 전이 부위로는 뇌 (69%) (이 중 62%는 이전에 뇌에 방사선치료를 받았다), 뼈 (39%) 및 간 (26%)이 있었다.

ALTA 분석에서 얻은 유효성 결과는 표 6에 요약되어 있다. 시험자가 평가한 PFS에 대한 카플란-마이어 (KM) 생존곡선은 그림 2에 제시되어 있다.

표 6: ALTA에서 얻은 유효성 결과 (ITT 분석대상군)

CI = 신뢰구간; NE = 추정 불가능; NA = 해당사항 없음

^* 90 mg 1일 1회 치료군

^† 처음 7일 동안 이 약 90 mg 1일 1회 투여 후 180 mg 1일 1회로 증량하여 투여

^‡ 시험자가 평가한 ORR에 대한 신뢰구간은 97.5%이며 IRC가 평가한 ORR에 대한 신뢰구간은 95%이다

그림 2: 시험자가 평가한 무진행 생존기간: 치료군에 따른 ITT 분석대상군 (ALTA)

약어: ITT = Intent to treat

참고: 무진행 생존기간은 치료 시작일부터 질병진행이 최초로 확인된 날짜 또는 사망 가운데 먼저 도래한 시점까지의 시간으로 정의되었다.

^* 90 mg 1일 1회 치료군

^† 처음 7일 동안 이 약 90 mg 1일 1회 투여 후 180 mg 1일 1회로 증량하여 투여

ALTA에서 기저상태에서 측정 가능한 뇌전이 (병변 최장직경 10 mm 이상)가 있는 환자에서 두개내 ORR 및 두개내 반응의 지속기간에 대한 IRC 평가 결과는 표 7에 요약되어 있다.

표 7: ALTA에서 기저상태에서 측정 가능한 뇌전이가 있는 환자에서 두개내 유효성

% CI = 신뢰구간; NE = 추정 불가능

^* 90 mg 1일 1회 치료군

^† 처음 7일 동안 이 약 90 mg 1일 1회 투여 후 180 mg 1일 1회로 증량하여 투여

^‡ 사건에는 두개내 질병진행 (새로운 병변, 두개내 표적 병변 직경이 최저값(nadir)으로부터 20% 이상 성장, 또는 두개내 비표적 병변의 명백한 진행) 또는 사망이 포함된다.

기저상태에서 뇌전이가 있는 환자에서, 두개내 질병 조절률은 90 mg 치료군 (N = 81)에서 77.8% (95% CI 67.2‑86.3)였고 180 mg 치료군 (N = 74)에서 85.1% (95% CI 75‑92.3)였다.

ALTA3

이 약의 안전성과 유효성은 크리조티닙 치료 후 질병이 진행된 국소 진행성 또는 전이성 ALK 양성 비소세포성폐암을 가진 성인 환자 248명을 대상으로 한 무작위배정 (1:1), 공개, 다기관 시험(ALTA3)에서 평가되었다. 선정/제외기준에 따라 ALK 유전자 재배열이 입증되고, ECOG 신체활동도가 0-2인 환자의 등록이 허용되었다. 환자는 국소 진행성 또는 전이성 암 발생에 대해 이전에 최대 2회의 항암화학요법 치료 경험이 허용되었다. 또한, 중추신경계(CNS) 전이가 있는 환자는 증상이 없거나 안정적이고, 증상 조절을 위하여 코르티코스테로이드의 용량을 증량할 필요가 없는 경우에 포함되었다. 간질성폐질환 또는 약물 관련 폐렴 병력이 있는 환자는 제외되었다.

환자들은 이 약을 처음 7일 동안 90 mg 1일 1회 투여 후 180 mg 1일 1회로 증량하여 투여받거나 (N = 125), 알렉티닙 600mg을 1일 2회 (N=123) 투여 받도록 1:1의 비로 무작위배정되었다. 추적조사 기간 중앙값은 16.7개월이었다. 무작위배정은 베이스라인의 뇌 전이 및 과거 크리조티닙 치료에 대한 최적반응(완전반응 또는 부분반응, 기타 반응/알 수 없음)에 따라 층화되었다.

주요 결과 평가척도는 눈가림된 독립적인 평가위원회 (BIRC)에서 평가한 고형종양 반응평가기준 (RECIST v1.1)에 따른 무진행 생존기간 (PFS)이었다. 추가적인 결과 평가척도에는 전체 생존기간 (OS), 객관적 반응률 (ORR), 반응까지 소요된 시간, 반응지속기간 (DOR)이 있었다. 분석 시점에 전체 생존기간 (OS)은 성숙하지 않았다(시험대상자의 17%에서 전체 생존기간 (OS) 사건이 발생하였다).

ALTA3에서 기저 인구학적 및 질병 특성은 연령 중앙값 54세 (범위 22-83세), 백인 41% 및 아시아인 57%, 여성 54%, ECOG PS 0 38%, ECOG PS 1 61%, ECOG PS2 2%, 비흡연자 67%, 과거 흡연자 29%, 현재 흡연자 4%, 병기 4기 97%, 선암종 98% 및 과거 항암화학요법 사용 환자가 98%였다. 시험 등록 시점에 시험대상자의 63%에서 뇌 전이가 있었다.

이 시험에서 BIRC이 평가한 PFS와 관련된 임상적 유효성은 이 약과 알렉티닙 간에 유사한 것으로 나타났다.

ALTA3의 유효성 결과는 표 8에 요약되어 있다.

표 8: ALTA3 유효성 결과

CI=신뢰구간; NE=추정 불가능; NA=해당사항 없음

^* 처음 7일 동안 이 약 90 mg 1일 1회 투여 후 180 mg 1일 1회로 증량하여 투여

^† 알렉티닙600 mg 1일 2회 투여

4) 비임상시험 정보

생식독성

기관형성 기간 동안 임신한 랫트에게 이 약을 1일 1회 투여한 배∙태자 발생독성시험에서, 12.5 mg/kg/day(180 mg 1일 1회 용량 투여 시 사람에 대한 AUC 노출량의 약 0.7배)의 낮은 용량에서 용량관련 골격이상(불완전한 골화, 작은 앞니) 및 내장이상이 관찰되었다. 25 mg/kg/day(180 mg 1일 1회 용량 투여 시 사람에 대한 노출량의 약 1.26배)에서 관찰된 기형은 다음과 같다: 전신부종(전신성 피하 부종), 안구 결여증(안구 없음), 앞다리 과다반사, 작고 짧거나 굽은 다리, 다수의 늑골 유합, 굽은 어깨뼈, 제대기저부 탈장(장이 제대부로 돌출됨), 외실 내측의 중등도 양측확장 내장소견과 함께 복벽파열증(복벽 결손을 통해 장이 돌출됨)