이 약 및 그 구성 성분에 과민증인 환자

1) 안전성 프로파일 요약

이 약의 가장 흔한 이상사례는 피로(30.0%), 오심(23.6%), 설사(18.5%), 식욕 감퇴(17.6%), 변비(18.1%), 주입 관련 반응(15.9%), 구토(15.6%), 체중 감소(14.5%), 였다.

가장 흔한 3등급 이상 이상사례는 빈혈(5.6%), 고혈압(3.9%), 저나트륨혈증(3.6%), 호흡곤란(3.5%), 복통(2.6%)이었다. 중대한 약물이상반응은 면역 관련 약물이상반응과 주입 관련 반응이었다(3. 일반적 주의 참고).

다음 표 1은, 이 약을 단일요법으로 투여 받은 전이성 메르켈세포암 또는 국소 진행성 또는 전이성 요로상피세포암을 포함한 고형암 환자에서보고된 이상사례를 정리한 것이다. 모든 연구에서 이 약은 2주마다 10 mg/kg를 투여하였다.

이들 이상사례를 신체기관계(system organ class)와 빈도 별로 나열하였다. 빈도는 다음과 같이 정의된다: 매우 흔함(very common: ≥ 1/10); 흔함(common: ≥ 1/100 ~ < 1/10); 흔하지 않음(uncommon: ≥ 1/1,000 ~ < 1/100); 드묾(rare: ≥ 1/10,000 ~ < 1/1,000); 매우 드묾(very rare: < 1/10,000) 각 빈도 그룹 내에서는 이상사례를 중증도 내림차순으로 나열하였다.

표 1. 이 약을 단일요법으로 투여 받은 환자들에게 관찰된 이상사례

* 의학적 검토에 따른 면역 관련 이상사례

† 통합 분석 이후에 이 약의 단일 요법에 노출된 약 4,000 명의 환자에서 발생한 이상 사례

2) 면역-관련 이상사례

아래 면역 관련 이상사례의 데이터는 다른 고형암에 대한 제1상 임상시험 EMR100070-001의 환자 1,650명과 메르켈세포암을 대상으로 한 임상시험 EMR100070-003의 환자 88명 및 요로상피암을 대상으로 한 임상시험 B9991001의 환자 344명을 포함한 2,082명의 환자로부터 수집된 것이다.

면역 관련 폐렴

환자의 1.3% (28/2,082)에서 면역 관련 폐렴이 발생하였다. 이들 환자 중 면역 관련 폐렴이 치명적 결과로 이어진 증례는 1명(0.1% 미만), 4등급은 1명(0.1% 미만), 3등급은 6명(0.3%)이었다. 면역 관련 폐렴이 발병하는 시간의 중앙값은 2.5개월(범위: 3일-13.8개월)이었다. 유병 기간 중앙값은 8.1주(범위: 4일~4.9개월 이상)였다.

환자의 0. 4% (9/2,082)가 면역 관련 폐렴으로 인하여 이 약의 투여를 영구중단했다. 면역 관련 폐렴이 발생한 환자 28명 모두 코르티코스테로이드로 치료를 받았고 28명 중 21명(75%)은 고용량 코르티코스테로이드를 중앙값 9일(범위: 1일-2.3개월) 동안 투여 받았다. 환자 28명 중 18명(64.3%)의 환자는 면역 관련 폐렴으로부터 회복하였다.

면역 관련 간염

환자의 1.0% (21/2,082)에서 면역 관련 간염이 발생하였다. 이들 환자 중 면역 관련 간염이 치명적 결과로 이어진 증례는 2명(0.1%), 3등급은 16명(0.8%)이었다. 면역 관련 간염이 발병하는 시간의 중앙값은 3.3개월(범위: 9일-14.8개월)이었다. 유병 기간 중앙값은 2.5개월(범위: 1일~7.4개월 이상)이었다.

환자의 0.6% (13/2,082)가 면역 관련 간염으로 인하여 이 약의 투여를 영구중단했다. 면역 관련 간염이 발생한 환자 21명 모두 코르티코스테로이드로 치료를 받았고 21명 중 20명(95.2%)은 고용량 코르티코스테로이드를 중앙값 17일(범위: 1일-4.1개월) 동안 투여 받았다. 환자 21명 중 12명(57.1%)의 환자는 면역 관련 간염으로부터 회복하였다.

면역 관련 대장염

환자의 1.5% (31/2,082)에서 면역 관련 대장염이 발생하였다. 이들 환자 중 3등급 면역 관련 대장염은 10명(0.5%)이었다. 면역 관련 대장염이 발병하는 시간의 중앙값은 2.0개월(범위: 2일-11.5개월)이었다. 유병 기간 중앙값은 5.9주(범위: 1일~14개월 이상)였다.

환자의 0.5% (11/2,082)가 면역 관련 대장염으로 인하여 이 약의 투여를 영구중단하였다. 면역 관련 대장염이 발생한 환자 31명 모두 코르티코스테로이드로 치료를 받았고 31명 중 19명(61.3%)은 고용량 코르티코스테로이드를 중앙값 19일(범위: 1일-2.3개월) 동안 투여 받았다. 환자 31명 중 22명(71%)의 환자는 면역 관련 대장염으로부터 회복하였다.

면역 관련 췌장염

단독요법으로 이 약을 투여 받은 환자의 경우, 다중 종양 유형의 임상시험에서 약 1% 미만(1/4,000)의 환자에서 면역관련 췌장염이 발생하였다.

면역 관련 심근염

단독요법으로 이 약을 투여 받은 환자의 경우, 다중 종양 유형의 임상시험에서 약 1% 미만(5/4,000)의 환자에서 면역관련 심근염이 발생하였다.

면역 관련 내분비병증

- 갑상선 장애

환자의 6.7% (140/2,082)에서 면역 관련 갑상선 장애가 발생하였으며, 갑상선기능저하증이 127명 (6.1%), 갑상선기능항진증이 23명 (1.1%), 갑상선염이 7명 (0.3%)이었다. 이들 환자 중 3등급 면역 관련 갑상선 장애는 4명(0.2%)이었다. 갑상선 장애가 발병하는 시간의 중앙값은 2.8개월(범위: 2주~12.8개월)이었다. 유병 기간 중앙값은 추정 불가능했다(범위: 3일~27.6개월 이상). 환자의 0.2% (4/2,082)가 면역 관련 갑상선 장애로 인하여 이 약의 투여를 영구중단하였다. 환자 140명 중 14명(10%)의 환자는 갑상선 장애로부터 회복하였다.

- 부신기능부전

환자의 0.5% (11/2,082)에서 면역 관련 부신기능부전이 발생하였다. 이들 환자 중 3등급은 1명(0.1% 미만)이었다. 면역 관련 부신기능부전이 발병하는 시간의 중앙값은 3.3개월(범위: 1일~7.6개월)이었다. 유병 기간 중앙값은 추정 불가능하였다(범위: 2일~ 10.4개월 이상).

환자의 0.1% (2/2,082)가 면역 관련 부신기능부전과 관련하여 이 약의 투여를 영구중단하였다. 면역 관련 부신기능부전이 발생한 환자 11명 모두 코르티코스테로이드로 치료를 받았고 11명 중 5명(45.5%)은 고용량 전신 코르티코스테로이드(프레드니손 40 mg 이상 또는 그와 동등한 제제)를 중앙값 2일(범위: 1-24일) 동안 투여받았다. 데이터 마감 시점에서 환자 중 3(27.3%)명이 부신기능부전으로부터 회복하였다.

- 제1형 당뇨병

다른 병인이 없는 제1형 당뇨병은 환자의 0.2% (5/2,082)에서 발생하였다.  모든 5명의 환자는 3등급의 제 1형 당뇨를 겪었다.

제 1형 당뇨 발생시간 중앙값은 3.3개월(범위 : 1일 ~ 18.7 개월)이었다. 지속기간의 중앙값은 추정할 수 없었다. (범위 : 14일 ~ 4.8개월).

환자의 0.1%(2/2,082)가 제 1형 당뇨로 인하여 이 약의 투여를 영구중단하였다. 데이터 마감시점에서 환자 중 2명(40%)이 제1형 당뇨로부터 회복하였다.

면역 관련 신장염 및 신기능 장애

환자의 0.3% (7/2,082)에서 면역 관련 신장염이 발생하였다. 3등급 면역관련 신장염환자는 1명(0.1%미만)이었다. 면역 관련 신장염의 발생시간 중앙값은 2.4개월(범위 : 7.1주 ~ 21.9 개월)이었다. 지속기간의 중앙값은 6.1개월이었다. (범위 : 9일 ~ 6.1개월).

환자의 0.2%(4/2,082)가 면역관련 신장염으로 인하여 이 약의 투여를 영구중단하였다. 모든 면역관련 신장염 환자 7명은 코르티코스테로이드 치료를 받았다. 그 중 6명(85.7%)는 고용량 코르티코스테로이드를 중앙값 2.5주간(범위:6일 ~ 2.8개월) 투여 받았다. 데이터 마감시점에서 4명의 환자(57.1%)는 면역관련 신장염으로부터 회복하였다.

3) 면역원성

이 약 10 mg/kg을 2주마다 정맥 점적주입으로 투여 받은 환자 1,738명 중 1,627명에서 투여 후(treatment-emergent) 항-약물 항체(ADA) 평가가 가능했고 96명(5.9%)이 양성으로 확인되었으며 그 중에서 41명(2.5%)은 중화항체(nAb)도 양성이었다. 항-약물 항체의 생성으로 인해 약동학 양상이나 주입 관련 반응의 빈도가 변경된다는 증거는 없었다.

요로상피세포암 환자를 대상으로 한 임상시험에서 매 2주마다 최적의 지지치료(BSC)와 함께 병용하여 본제를 10 mg/kg으로 정맥 점적주사를 받은 344명의 환자 중 325명이 치료 후 발생한 ADA에 대해 평가 가능하였으며 62명(19.1 %)이 양성으로 확인되었다.

전반적으로, 약동학적 프로파일 변화, 점적주입 반응 발생률 증가 또는 항-아벨루맙 항체 발생의 유효성에 미치는 영향에 대한 증거는 없었다. 중화항체(nAb)에 대한 영향은 알려져 있지 않다.

1) 주입 관련 반응

심하면 중증일 수도 있는 주입 관련 반응이 이 약의 투여 환자로부터 보고되었다(2.약물이상반응 참고). 발열, 오한, 홍조, 저혈압, 호흡곤란, 천명, 요통, 복통, 두드러기 등 주입 관련 반응의 징후와 증상이 나타나는지 환자를 모니터링 해야 한다.

3등급 또는 4등급 주입 관련 반응의 경우, 주입을 중지하고 이 약의 투여를 영구중단해야 한다. 1등급 주입 관련 반응의 경우, 주입 속도를 현재의 50%로 늦춰야 한다. 2등급 주입 관련 반응의 경우, 주입을 일시 중단했다가 1등급으로 또는 완전히 해소되면 50% 늦춘 속도로 주입을 재개한다. 1등급 또는 2등급 주입 관련 반응의 경우, 환자는 주입 속도를 적절하게 조절하고 아세트아미노펜과 항히스타민제 전처치를 실시한 후 면밀한 모니터링 하에 이 약의 투여를 지속할 수 있다(용법·용량 참고).

임상시험에서는 주입 관련 반응을 경험한 환자의 98.6% (433/439)에서 첫 번째 주입 관련 반응이 첫 4회 이내에 발생했고 그 중에서 2.7%(12/439)는 3등급 이상이었다. 나머지 1.4% (6/439)의 환자는 주입 관련 반응이 첫 4회 점적주입 이후에 발생했고 모두 1등급 또는 2등급이었다.

2) 면역-관련 이상사례

이 약 투여 후 발생한 면역 관련 이상사례의 대부분은 가역적이고 이 약을 일시 또는 영구중단, 코르티코스테로이드 투여 및/또는 보조치료로 관리 가능했다.

인과관계가 의심되는 면역 관련 이상사례의 경우, 병인을 확정하거나 다른 원인을 배제하기 위한 적절한 평가를 실시해야 한다. 이상사례의 중증도에 따라 이 약의 투여를 보류하고 코르티코스테로이드를 투여해야 한다. 이상사례를 치료하기 위해 코르티코스테로이드를 사용할 때는 상태가 개선되면 최소 1개월 이상에 걸친 점감을 시작해야 한다. 환자의 면역 관련 이상사례를 코르티코스테로이드로 조절할 수 없는 경우, 다른 전신 면역억제제 투여를 고려할 수 있다.

① 기존 자가면역질환(AID)이 있는 환자

관찰 연구 데이터에 따르면 면역관문억제제 치료 후 면역 관련 이상반응의 위험은 기존에 자가면역질환이 있는 환자에서 기존 자가면역질환이 없는 환자에 비해 증가될 수 있다. 또한 기저 자가면역질환의 악화(flare)는 빈번했지만, 대부분 경미하고 관리 가능했다.

② 면역 관련 폐렴

면역 관련 폐렴이 치명적 증례 1건을 포함하여 이 약의 투여 환자들에서 발생하였다(2. 약물 이상반응 참고). 면역 관련 폐렴의 징후와 증상이 나타나는지 환자를 모니터링해야 하며 면역 관련 폐렴 이외의 원인을 배제해야 한다. 인과관계가 의심되는 폐렴은 방사선영상검사를 통해 확진되어야 한다.

2등급 이상 폐렴의 경우 코르티코스테로이드를 투여해야 한다(프레드니손으로 초회 용량 1-2 mg/kg/day 또는 그와 동등한 제제로 투여하고 이후 코르티코스테로이드를 점감). 2등급 면역 관련 폐렴은 회복될 때까지 이 약의 투여를 보류하며, 3등급, 4등급, 재발성 2등급 면역 관련 폐렴은 이 약의 투여를 영구중단해야 한다(용법·용량 참고).

③ 면역 관련 간염

면역 관련 간염이 치명적 증례 2건을 포함하여 이 약의 투여 환자들에서 발생하였다. (2. 약물 이상반응 참고). 간 기능 변화나 면역 관련 간염의 증상이 나타나는지 환자를 모니터링해야 하며 면역 관련 간염 이외의 원인을 배제해야 한다.

2등급 이상 간염의 경우 코르티코스테로이드를 투여해야 한다(프레드니손으로 초회 용량 1-2 mg/kg/day 또는 그와 동등한 제제로 투여하고 이후 코르티코스테로이드를 점감). 2등급 면역 관련 간염은 회복될 때까지 이 약의 투여를 보류하고, 3등급이나 4등급 면역 관련 간염은 이 약의 투여를 영구중단해야 한다(용법·용량 참고).

④ 면역 관련 대장염

면역 관련 대장염이 이 약의 투여 환자들에서 발생하였다(2. 약물 이상반응 참고). 면역 관련 대장염의 징후와 증상이 나타나는지 환자를 모니터링해야 하며 면역 관련 대장염 이외의 원인을 배제해야 한다.

2등급 이상 대장염의 경우 코르티코스테로이드를 투여해야 한다(프레드니손으로 초회 용량 1-2 mg/kg/day 또는 그와 동등한 제제로 투여하고 이후 코르티코스테로이드를 점감). 2등급 또는 3등급 면역 관련 대장염은 회복될 때까지 이 약의 투여를 보류하고, 4등급 또는 재발한 3등급 면역 관련 대장염은 이 약의 투여를 영구중단해야 한다(용법·용량 참고).

⑤ 면역 관련 췌장염

면역 관련 췌장염이 이 약의 투여 환자들에서 발생하였다(2. 약물 이상반응 참고). 면역 관련 췌장염의 징후와 증상이 나타나는지 환자를 모니터링해야 한다. 증상을 보이는 환자의 경우, 초기 단계에 적절한 조치를 시작할 수 있도록 소화기내과 진료 및 실험실 검사(영상을 포함한)를 받아야 한다. 면역 관련 췌장염의 경우 코르티코스테로이드를 투여해야 한다(프레드니손으로 초회 용량 1-2 mg/kg/day 또는 그와 동등한 제제로 투여하고 이후 코르티코스테로이드를 점감).

면역 관련 췌장염이 의심될 경우 이 약의 투여를 보류하고, 면역 관련 췌장염이 확인될 경우 이 약의 투여를 영구 중단해야한다.(용법·용량 참고).

⑥ 면역 관련 심근염

면역 관련 심근염이 이 약의 투여 환자들에서 발생하였다(2. 약물 이상반응 참고). 면역 관련 심근염의 징후와 증상이 나타나는지 환자를 모니터링해야 한다. 증상을 보이는 환자의 경우, 초기 단계에 적절한 조치를 시작할 수 있도록 심장내과 진료 및 실험실 검사를 받아야 한다. 면역 관련 심근염의 경우 코르티코스테로이드를 투여해야 한다(프레드니손으로 초회 용량 1-2 mg/kg/day 또는 그와 동등한 제제로 투여하고 이후 코르티코스테로이드를 점감). 만약 코르티코스테로이드 투여 24시간 이내 개선이 없다면, 추가 면역억제제(마이코페놀레이트, 인플릭시맙, 항 흉선면역글로불린 등)투여를 고려해야 한다.

면역 관련 심근염이 의심될 경우 이 약의 투여를 보류하고, 면역 관련 심근염이 확인될 경우 이 약의 투여를 영구 중단해야한다.(용법·용량 참고).

⑦ 면역 관련 내분비병증

면역 관련 갑상선 장애, 면역 관련 부신기능부전, 제1형 당뇨병이 이 약의 투여 환자들에서 발생하였다(2. 약물이상반응 참고). 내분비병증의 임상 징후와 증상이 나타나는지 환자를 모니터링해야 한다. 3등급 또는 4등급 내분비병증은 회복될 때까지 이 약의 투여를 보류해야 한다(용법·용량 참고).

- 갑상선 장애(갑상선기능저하증/갑상선기능항진증)

투여 기간 중 언제라도 갑상선 장애가 발생할 수 있다(2. 약물이상반응 참고).

갑상선 기능 변화(치료 시작 시점, 치료 기간 중에 정기적으로, 임상적 평가를 토대로 필요한 경우)나 갑상선 장애의 임상 징후와 증상이 나타나는지 환자를 모니터링해야 한다. 필요한 경우, 갑상선기능저하증은 대체요법으로 관리해야 하며 갑상선기능항진증은 항갑상선 의약품으로 관리해야 한다. 3등급 또는 4등급 갑상선 장애가 발생하면 이 약의 투여를 보류해야 한다.

- 부신 기능부전

투여 기간 동안 및 이후에 부신 기능부전의 징후와 증상이 나타나는지 환자를 모니터링해야 한다. 3등급 이상 부신 기능부전은 코르티코스테로이드(프레드니손으로 초회 용량 1-2 mg/kg/day 또는 그와 동등한 제제)를 투여해야 하며 이후 용량이 10 mg/day 이하가 될 때까지 코르티코스테로이드를 점감한다. 3등급 또는 4등급 증상성 부신 기능부전이 발생하면 이 약의 투여를 보류해야 한다.

- 제1형 당뇨병

이 약은 당뇨병성 케톤산증을 포함해 제1형 당뇨병을 유발할 수 있다(2. 약물이상반응 참고).

고혈당이나 당뇨병의 기타 징후와 증상이 나타나는지 환자를 모니터링해야 한다. 제1형 당뇨병이 발생하면 인슐린 투여를 시작해야 한다. 3등급 이상 고혈당은 이 약의 투여를 보류하고 혈당강하제를 투여해야 한다. 인슐린 대체요법으로 대사 조절에 도달하고 나면 이 약의 투여를 재개해야 한다.

⑧ 면역 관련 신장염 및 신기능 장애

이 약은 면역 관련 신장염을 유발할 수 있다(2. 약물이상반응 참고).

투여 전과 투여 기간 중에 정기적으로 혈청 크레아티닌 상승이 나타나는지 환자를 모니터링해야 한다. 2등급 이상 신장염은 코르티코스테로이드를 투여해야 한다(프레드니손으로 초회 용량 1-2 mg/kg/day 또는 그와 동등한 제제로 투여하고 이후 코르티코스테로이드를 점감). 2등급 또는 3등급 신장염은 1등급 이하로 회복될 때까지 이 약의 투여를 보류하고, 4등급 신장염은 이 약의 투여를 영구중단해야 한다(용법·용량 참고).

⑨ 기타 면역 관련 이상사례

기타 임상적으로 중요한 면역 관련 이상사례들은 환자의 1% 미만에서 보고되었다: 근염, 뇌하수체기능저하증, 포도막염, 중증근무력증, 근무력증후군, Guillain-Barré 증후군(2. 약물이상반응 참고).

인과관계가 의심되는 면역 관련 이상사례의 경우, 병인을 확정하거나 다른 원인을 배제하기 위한 적절한 평가를 실시해야 한다. 이상사례의 중증도에 따라 이 약의 투여를 보류하고 코르티코스테로이드를 투여해야 한다. 면역 관련 이상사례가 1등급 이하로 회복되면 코르티코스테로이드 점감 후 이 약의 투여를 재개해야 한다. 재발한 3등급 면역 관련 이상사례 또는 4등급 면역 관련 이상사례는 이 약의 투여를 영구중단해야 한다(용법·용량 참고).

3) 임상시험에서 제외된 환자

다음과 같은 환자는 임상 시험에서 제외되었다: 중추신경계(CNS) 활성 전이, 활성 또는 자가면역질환 병력, 지난 5년간 다른 악성 종양 병력, 장기 이식, 치료적 면역 억제가 필요하거나 HIV 또는 B형 간염 또는 C형 간염에 활성 감염된 상태

이 약에 대해 약물 상호작용 연구는 수행된 바 없다. 이 약은 주로 이화적 대사 경로를 통해 소실되므로 다른 약물과의 약동학적 약물-약물 상호작용은 예상되지 않는다.

1) 임부 및 가임여성: 임부에서 대한 이 약의 사용에 관한 자료는 없다. 이 약에 대해 동물 생식독성 연구는 수행되지 않았으나, 설치류 임신 모델 연구에서 PD-L1 신호전달을 차단했을 때 태자 내성이 감소하여 태자 소실이 증가하는 것으로 증명되었다. 이는 작용 기전에 근거하여, 임신 중 이 약의 투여가 유산 또는 사산 발생률 증가를 포함하여 태아에 대한 잠재적 위험이 있음을 시사한다. 사람 IgG1 면역글로불린은 태반을 통과하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 이 약이 모체에서 발달 중인 태아에게 이행할 가능성이 있다. 가임 여성은 이 약 투여기간 동안과 최종 투여 후 최소 1개월 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다.

2) 수유부: 이 약이 모유로 분비되는지 여부는 알려지지 않았다. 인간 항체는 모유 중으로 분비되는 것으로 알려져 있으므로 신생아, 영아에 대한 위험을 배제할 수 없다. 수유 중인 영아에 대한 중대한 약물이상반응 가능성 때문에 수유부에게는 이 약의 투여기간 동안과 최종 투여 후 최소 1개월 동안 모유수유를 중단하도록 해야 한다.

만 18세 미만의 소아 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

만 65세 이상의 고령자에서 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다.

경증 또는 중등증 신장애 환자에게는 용량 조절이 필요하지 않다. 중증 신장애 환자를 대상으로 한 이 약의 자료는 권장 용량을 결정하기에 충분하지 않다.

경증 간장애 환자에게는 용량 조절이 필요하지 않다. 중등증 또는 중증 간장애 환자를 대상으로 한 이 약의 자료는 권장 용량을 결정하기에 충분하지 않다.

이 약을 권장투여 용량보다 5-10% 높은 용량으로 투여한 환자 3명의 결과에서, 이들 환자는 증상이 없었으며 그에 따른 치료도 필요하지 않았다.

과량투여시, 약물이상반응의 징후나 증상에 대해 환자를 면밀히 모니터링하고, 적절한 대증치료를 실시해야 한다.

- 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌 비닐 아세테이트 재질의 점적주입백, 유리병, 염화폴리비닐 점적주입 세트, 막공 직경이 0.2 μm인 폴리에테르술폰 막이 들어 있는 인라인 필터를 이 약의 투여에 사용할 수 있다.

- 이 약은 보존제가 함유되지 않았다. 조제된 용액은 즉시 사용해야 한다. 희석된 주사액을 24시간 넘게 냉장(2-8℃) 보관하거나 4시간 넘게 실온(20-25℃) 보관해서는 안 된다. 냉장 보관한 경우, 투여 전에 바이알 및/또는 정맥주입백을 꺼내 실온에 도달하게 해야 한다.

[조제 및 투여방법]

- 이 약 바이알을 육안으로 검사하여 이물과 변색 여부를 확인한다. 이 약은 무색 또는 옅은 노란색을 띄는 투명한 액체이다. 육안 확인 시 변색 또는 혼탁, 이물이 확인되면 바이알을 폐기한다.

- 주사용 염화나트륨 9 mg/mL (0.9%) 용액 또는 주사용 염화나트륨 4.5 mg/mL (0.45%) 용액이 들어 있는 적절한 크기(권장용량 250 mL)의 점적주입백을 사용해야 한다. 바이알에서 필요한 양의 약을 취해 점적주입백에 넣는다. 부분 사용되거나 완전히 빈 바이알은 폐기해야 한다. 용액에 거품이 생기거나 과도한 충격이 가해지지 않도록 천천히 위아래로 뒤집어서 섞는다.

- 용액을 육안으로 검사하여 무색투명하며 미립자가 없음을 확인해야 한다. 희석한 용액은 조제 후 바로 사용해야 한다.

- 다른 의약품을 같은 정맥주입 라인을 통해 함께 투여해서는 안 된다. 용법·용량에 기술된 바와 같이, 멸균, 비발열성, 저단백결합 인라인 필터(0.2 μm)를 사용하여 점적주입 용액을 투여한다.

- 이 약을 투여 후에는 정맥주입 라인을 주사용 염화나트륨 9 mg/mL (0.9%) 용액 또는 주사용 염화나트륨 4.5 mg/mL (0.45%) 용액으로 세척해야 한다.

- 희석한 용액을 얼리거나 세게 흔들어서는 안 된다.

1) 약리작용

작용기전

이 약은 프로그램된 세포사 리간드 1(programmed death ligand 1, PD-L1)에 직접적으로 작용하는 사람 면역글로불린 G1(immunoglobulin G1, IgG1) 단일클론 항체이다. 이 약은 PD-L1에 결합해 PD-L1이 프로그램된 세포사 1(programmed death 1, PD-1) 수용체나 B7.1 수용체와 상호작용하는 것을 차단한다. 이는 세포독성 CD8+T 세포에 대한 PD-L1의 억제 효과를 제거하여 항암 T 세포 반응을 복구시킨다.

이 약은 또한 항체 의존적 세포매개 세포독성(antibody dependent cell mediated cytotoxicity, ADCC)을 통해 자연살해(natural killer, NK) 세포를 매개한 직접적 종양세포 용해를 유도하는 것으로 증명되었다.

2) 약동학적 정보

분포

이 약은 전신순환을 통해 분포하고 세포외 공간에도 일부 분포할 것으로 예상된다. 정상상태 분포용적은 4.72 L였다.

혈관외 분포가 제한적이라는 사실과 일치하게, 이 약의 정상상태 분포용적은 작다. 일반적으로 항체에서 예상되듯, 이 약은 혈장단백에 특별한 방식으로 결합하지 않는다.

소실

환자 1,629명의 데이터에 근거한 집단 약동학 분석에 의하면, 총 전신 청소율(CL)은 0.59 L/day이다. 추가 분석에서는 이 약의 청소율(CL)이 시간이 지남에 따라 느려지는 것으로 확인되었는데, 여러 종양 유형들을 통틀어 베이스라인과 비교해 평균 최대 감소(편차계수 백분율[% coefficient of variation, CV%])가 가장 클 때는 약 32.1% (CV 36.2%)였다.

2주마다 10 mg/kg을 반복투여했을 때 이 약의 정상상태 농도는 약 4-6주째(2-3차 주기)에 도달 하였고, 전신 축적은 약 1.25배였다.

집단 약동학 분석에 의하면 권장용량 투여 시 소실 반감기(t½)는 6.1일이다.

선형성/비선형성

이 약의 노출량은 매 2주마다 투여하는 10 mg/kg부터 20 mg/kg까지의 용량 범위에서 용량 비례적으로 증가했다.

특수 환자 집단

집단 약동학 분석에 의하면 이 약의 총 전신 청소율은 연령, 성별, 인종, PD-L1 상태, 종양 부담, 신장애, 경증 내지 중등증 간장애에 따라 차이를 나타내지 않았다.

총 전신 청소율은 체중 의존적으로 빨라진다. 정상상태 노출량은 체중 정상화 용량을 기준으로 넓은 체중 범위(30-204 kg)에서 거의 일정했다.

신장애

경증 신장애 환자(Cockcroft-Gault 식에 따라 계산된 크레아티닌 청소율(CLCr) 60 ~ 89 mL/min; n=623), 중등증 신장애 환자(CLCr 30 ~ 59 mL/min; n=320), 신장 기능이 정상인 환자(CLCr ≥ 90 mL/min; n=671)에 대하여 이 약의 청소율은 임상적으로 중요한 차이가 발견되지 않았다.

이 약은 중증 신장애 환자(CLCr 15 - 29 mL/min)를 대상으로 평가되지 않았다.

간장애

집단 약동학 분석에서는 경증 간장애 환자(빌리루빈 ≤ ULN이면서 AST > ULN 또는 빌리루빈 수치가 ULN의 1-1.5배, n=217)와 간 기능이 정상인 환자(빌리루빈과 AST ≤ ULN, n=1,388) 에 대하여 이 약의 청소율은 임상적으로 중요한 차이가 발견되지 않았다. 간장애의 정의는 간기능이상에 대한 미국 국립 암 연구소(National Cancer Institute (NCI))에 의해 정의되었다.

이 약은 중등증(빌리루빈 수치가 ULN의 1.5-3배) 또는 중증(빌리루빈 수치 > ULN의 3배) 간장애 환자를 대상으로 평가되지 않았다.

3) 임상시험 정보

메르켈세포암종(임상시험 EMR100070-003)

임상시험 EMR100070-003에서 두 파트로 나누어 이 약의 유효성과 안전성을 평가하였다. 파트 A는 전이성 메르켈세포암이 조직학적으로 확진되었고 원위 전이 병변에 대한 화학요법 실시 중 또는 이후 질병이 진행했으며 예상 남은 수명이 3개월보다 긴 환자를 대상으로 한 단일군, 다기관 임상시험이었다. 파트 B는 전이성 메르켈세포암이 조직학적으로 확진되었고 전이암에 대한 전신요법 치료 경험이 없는 환자를 대상으로 수행되었다.

현재 활동성인 또는 과거의 중추신경계(CNS) 전이; 현재 활동성인 또는 과거의 자가면역질환; 지난 5년 이내에 기타 악성종양의 병력; 장기 이식수술; 치료적 면역억제를 요하는 상태 또는 활동성 HIV 감염; B형 간염 또는 C형 간염이 있는 환자는 임상시험에서 배제되었다.

질병 진행 또는 수용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 2주마다 이 약 10 mg/kg 용량을 환자들에게 투여했다. 방사선학적 질병 진행이 발생했지만, 새로운 증상이 발생하거나 악화가 없고 활동도 상태에 2주 넘게 변화가 없으며, 구제치료를 필요로 하지 않는 경우로 정의되는 임상적으로 유의한 악화를 동반하지 않은 환자는 투여를 지속할 수 있었다.

Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1에 따라 독립적 평가변수 검토 위원회(Independent Endpoint Review Committee, IERC)가 검토함으로써 종양반응 평가를 매 6주마다 실시했다.

파트 A에서 1차 유효성 평가변수는 확증된 최우수 전체 반응(best overall response, BOR)이었고 2차 유효성 평가변수는 반응 기간(duration of response, DOR)과 무진행 생존 기간(progression free survival, PFS)이었다.

파트 A에서는 최소 36개월 이상의 추적조사 후 환자 88명 모두를 대상으로 갱신된 유효성 분석을 실시하였다. 이 약의 투여 횟수 중앙값은 7회였고(범위 1-95회), 투여 기간 중앙값은 17주(범위: 2-208주)였다.

88명 중 65명(74%)이 남성이고 연령 중앙값은 만 73세(범위: 만 33-88세)였으며 81명(92%)이 코카시안, 49명(56%)과 39명(44%)이 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 활동도 상태 각각 0과 1이었다.

통틀어, 환자 52명(59%)이 메르켈세포암에 대해 이전에 1가지 항암 치료를 받은 것으로 보고되었고 26명(30%)은 2가지 이전 치료를, 10명(11%)은 3가지 이상 이전 치료를 받았다. 47명(53%)은 내장 전이가 있었다.

표 2는 임상시험 EMR100070-003 파트 A에서 권장 용량으로 이 약을 투여 받은 환자들이 최소 36개월 이상의 추적조사결과 최신의 유효성 평가변수 데이터를 요약한 것이다.

표 2: 임상시험 EMR100070-003(파트 A)에서 전이성 MCC 환자에게 이 약 10 mg/kg을 2주마다 투여했을 때의 반응

반응도달 시간 중간값은 이 약 최초투여 후 6주(범위: 6-36주)였다. 반응에 도달한 환자 29명 중 22명(76%)은 이 약 최초투여 후 7주 이내에 반응이 시작된 것으로 보고되었다.

그림 1은 전이성 MCC 환자 88명(파트 A)의 업데이트된 PFS를 카플란 메이어(Kaplan Meier) 그래프로 도식화한 것이다.

그림 1: RECIST v1.1에 따른 IERC에 의한 최신 무진행 생존 기간(PFS)의 카플란 메이어 추정 (파트 A, 최소 36개월 이상의 추적조사 실시)

종양 검체를 이용하여 종양세포의 PD-L1 발현 상태와 메르켈세포 폴리오마 바이러스(Merkel cell polyomavirus, MCV) 상태를 연구 단계의 면역조직화학(immunohistochemistry, IHC) 분석으로 평가하였다. 표 3는 임상시험 EMR100070-003 파트 A에서 전이성 MCC 환자들의 PD-L1 발현 상태와 MCV 상태를 요약한 것이다.

표 3: 임상시험 EMR100070-003(파트 A)에서 전이성 MCC 환자에게 PD-L1 발현과 MCV 종양 상태 별 객관적 반응률(ORR)

MCC의 예측 생체표지자로서 PD-L1의 임상적 효용성은 아직 확립되지 않았다.

파트 B에서 1차 유효성 평가변수는 최소 6개월 이상 지속된 객관적 반응(완전반응[complete response, CR] 또는 부분반응[partial response, PR])으로 정의되는 지속적 반응이었고 2차 유효성 평가변수는 BOR, DOR, PFS, OS였다.

파트 B에 대해 사전 계획된 중간분석에는 이 약을 1회 이상 투여 받은 환자 39명 및 데이터마감일(2017년 3월 24일) 시점에 최소 13주 이상 추적조사된 환자 29명이 포함되었다.

39명 중 30명(77%)이 남성이고 연령 중앙값은 만 75세(범위: 만 47-88세)였으며 33명(85%)이 코카시안, 31명(79%)과 8명(21%)이 ECOG 활동도 상태 각각 0과 1이었다. 유효성 평가변수는 13주 동안 추적조사된 환자 29명을 토대로 분석하였다. 객관적 반응률(ORR)은 완전 반응을 달성한 것으로 보고된 환자 4명(14%)과 부분 반응을 달성한 것으로 보고된 환자 14명(48%)을 포함하여 62.1% (95% CI: 42.3, 79.3)였다. 반응 기간 중앙값은 추정할 수 없었고(95% CI: 4개월, 추정 불가능), 범위는 최소 1.2개월 및 최대 8.3개월이었다. 이 약을 최소 1회 이상 투여 받은 환자 39명을 대상으로 무진행 생존기간(PFS)을 분석하였는데 PFS 중앙값은 9.1개월(95% CI: 1.9, 추정 불가능)이었고 Kaplan-Meier에 의해 추정된 3개월 PFS 비율은 67%였다 (95% CI: 48, 80).

파트 B에 모든 시험대상자 등록 이후, 후속 중간분석은 최소 1회 이상 이 약을 투여 받은 환자 116명 및 데이터마감일(2018년 9월 14일) 시점에 최소 7개월 이상 추적 조사된 환자를 대상으로 수행되었다. 116명 중 81명(70%)이 남성이고 연령 중간값은 만 74세(범위: 만 41-93세)였으며 75명(65%)이 코카시안, 72명(62%)과 44명(38%)이 ECOG 활동도 상태 각각 0과 1이었다.

표 4는 임상시험 EMR100070-003 파트 B에서 권장 용량으로 이 약을 투여 받은 환자들의 유효성 평가변수 데이터를 요약한 것이다.

표 4: 임상시험 EMR100070-003(파트 B)에서 전이성 MCC 환자에게 avelumab 10 mg/kg을 2주마다 투여했을 때의 반응에 대한 후속 중간 분석

그림 2는 최소 7개월간 추적조사를 실시한 파트 B에 등록된 116명의 환자를 대상으로 수행된 후속 중간분석에서 얻은 PFS 결과를 카플란 메이어 그래프로 도식화한 것이다.

그림 2: RECIST v1.1에 따른 IERC에 의한 업데이트된 무진행 생존 기간(PFS)의 카플란 메이어 추정(파트 B, N=116)

국소 진행성 또는 전이성 요로상피세포암 (임상시험 B9991001)

아벨루맙의 유효성과 안전성은 4~6주기의 1차선택 백금기반 유도 화학요법 후에 질병이 진행되지 않은 절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 요로상피세포암 환자 700명을 대상으로 실시한 무작위배정, 다기관, 공개라벨 임상시험 B9991001에서 확인되었다. 자가면역 질환이나 면역억제가 필요한 의학적 상태가 있는 환자는 제외되었다.

무작위배정은 1차 선택 유도 화학요법을 시작하는 시점에 화학요법에 대한 최상의 반응(CR/PR vs. 안정병변[SD]) 및 전이부위(내장 vs. 비내장)로 층화되었다. 환자들은 매 2 주마다 아벨루맙 10 mg/kg 정맥 점적주입 및 최적의 지지치료(BSC)의 병용요법 또는 BSC 단독요법에 (1:1의 비율로) 무작위배정되었다.

환자가 임상적으로 안정적이고 시험자 평가시 아벨루맙의 투여가 임상적으로 이점이 있다고 평가되는 경우 질병의 진행이후로도 아벨루맙의 투여가 허용되었다. 종양 상태의 평가는 베이스라인, 무작위배정 후 8 주째, 그 이후에는 무작위배정 후 12 개월까지 매 8 주 마다, 그리고 RECIST v1.1에 따른 BICR 평가에 근거하여 확인된 질병 진행이 문서화 될 때까지 매 12 주 마다 수행되었다.

인구통계학 및 베이스라인 특성은 전반적으로 아벨루맙 및 BSC 병용요법군 및 BSC 단일요법군 간에 균형을 이루었다. 양군의 베이스라인 특징은 연령 중앙값 69 세(범위: 32 ~ 90)였으며 환자의 66 %는 65 세 이상, 77 %는 남성, 67 %는 백인, ECOG PS는 0 (61 %) 또는 1 (39 %)이었다.

1차 선택 유도 화학요법의 경우 환자의 56 %가 시스플라틴+젬시타빈을, 38 %의 환자가 카보플라틴+젬시타빈을, 6 %의 환자가 시스플라틴+젬시타빈 및 카보플라틴+젬시타빈을 투여받았다 (즉, 이들 환자는 각 병용요법의 1회 이상의 주기를 받았다). 1차 선택 유도 화학요법에 대한 최상의 반응은 CR 또는 PR (72 %) 또는 SD (28 %)였다. 화학요법 전 내장전이가 55%였으며, 비내장 전이가 45%였다. 환자의 51 %가 PD-L1 양성 종양이었다. 아벨루맙 및 BSC 병용요법군 환자의 6 %와 BSC 단일요법군 환자의 44 %는 치료 중단 후 또 다른 항PD-1/PD-L1 제제를 투여받았다.

1차 유효성 평가 변수는 모든 무작위배정 환자와 PD-L1 양성 종양 환자의 전체 생존(OS)이었다. RECIST v1.1에 따른 BICR 평가에 기반한 무진행 생존(PFS)은 추가적인 유효성 결과변수이다. 유효성 결과는 백금기반 유도화학 요법의 4 - 6주기 후 무작위배정 시점부터 측정되었다.

사전에 정의된 중간 분석에서 (데이터 마감일 2019년 10월 21일), 임상시험 B9991001는 공동 일차 인구집단에서의 전체생존(OS)에 대한 일차평가변수를 충족하였다.: 모든 무작위배정 환자에서 아벨루맙 및 BSC 병용요법군의 OS 중앙값 21.4개월(95% CI: 18.9, 26.1; HR 0.69, 95% CI: 0.556, 0.863), BSC단일요법군의 OS중앙값 14.3개월(95% CI: 12.9, 17.9). PD-L1양성 종양 환자의 OS 중앙값은 아벨루맙 및 BSC 병용요법군에서는 도달하지 않았고(95 % CI: 20.3개월, 도달하지 않음, HR 0.56, 95% CI: 0.404, 0.787), BSC 단독요법 군에서는 17.1개월(95 % CI: 13.5, 23.7)에 도달했다.

유효성 결과는 다음과 같다.

표 5: 임상시험 B9991001의 유효성 결과

CI: Confidence interval (신뢰구간); K‑M: Kaplan‑Meier (카플란-마이어)

* 계층화된 로그 순위에 기반한 p값

** RECIST v1.1에 따른 BICR 평가 기준

그림 3: 전체 생존(OS)에 대한 Kaplan Meier 추정치 - 전체 분석 세트

그림 4: BICR 평가를 토대로 한 무진행 생존(PFS)에 대한 Kaplan Meier 추정치 (RECIST v1.1) ‑ 전체 분석 세트

4) 독성시험 정보

Cynomolgus 원숭이에게 20, 60, 140 mg/kg 용량으로 1개월 동안 1주에 1회 정맥투여 또는 3개월 동안 1주에 1회 정맥투여 후 2개월 회복 기간을 둔 반복투여 독성 연구들에 근거할 때, 사람에게 특별한 위험요소는 없었다. 20 mg/kg 이상 용량으로 이 약을 3개월 동안 투여한 원숭이 개체들의 뇌와 척수에서 혈관주위 단핵구 침윤이 관찰되었다. 뚜렷한 용량-반응 상관관계는 없었지만, 이 결과가 이 약의 투여와 관련 있을 가능성을 완전히 배제할 수는 없다.

이 약에 대해 동물 생식독성 연구는 수행되지 않았다. 임신 기간 내내 태아의 내성을 유지하는 데 PD-1/PD-L1 경로가 관여하는 것으로 여겨진다. 설치류 임신 모델에서 PD-L1 신호전달을 차단했을 때 태자 내성이 감소해 태자 소실이 증가하는 것으로 증명되었다. 이 결과는 임신 중 이 약의 투여가 유산 또는 사산 발생률 증가를 포함하여 태아에게 해로울 수 있다는 잠재적 위해성을 시사한다.

이 약의 발암성이나 유전독성 가능성을 평가하기 위한 연구는 수행된 바 없다.

이 약이 수태능에 미치는 영향을 평가한 연구는 수행되지 않았다. 하지만 원숭이를 이용한 1개월 및 3개월 반복투여 독성 연구에서는 암컷 생식기관에 뚜렷한 영향이 없었다. 이 연구에서 수컷 원숭이의 경우 개체 다수가 성적으로 미성숙했기 때문에 수컷 생식기관에 대한 영향을 명확하게 결론 내릴 수 없었다.