기본정보
| 제품명 | 타브너스캡슐10밀리그램(아바코판) |
|---|---|
| 성상 | 불투명하고 백색내지 미백색의 왁스형 고체가 든, 검은색으로“CCX168”이라 인쇄된 불투명한 밝은 주황색 상부와 불투명한 노란색 하부로 구성되고 중앙에 투명한 띠가 있는 캡슐제 |
| 업체명 | |
| 위탁제조업체 | |
| 전문/일반 | 전문의약품(희귀) |
| 허가일 | 2023-09-21 |
| 품목기준코드 | 202302792 |
| 표준코드 | 8806948002104, 8806948002111, 8806948002128 |
| 허가심사유형 | 희귀 |
생동성 시험 정보
원료약품 및 분량
601밀리그램(1 캡슐) 중-
| 순번 | 성분명 | 분량 | 단위 | 규격 | 성분정보 | 비교 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 아바코판 | 10.0 | 밀리그램 | 별규 |
첨가제 : 경질젤라틴캡슐,젤라틴,폴리소르베이트80,마크로골,마크로골글리세롤히드록시스테아레이트
활동성의 중증 육아종증 다발혈관염(GPA), 현미경적 다발혈관염(MPA) 성인 환자치료로 리툭시맙 또는 시클로포스파미드와 병용투여
1. 투여방법
이 약은 경구용으로 음식과 함께 복용해야 하고, 캡슐을 부수거나 씹거나 열지 말고 물과 함께 전체를 삼켜야 한다.
이 약으로 치료를 받는 기간에는 자몽 및 자몽 주스를 피해야 한다.
2. 용법·용량
용량
권장 용량은 이 약 30밀리그램(10밀리그램 경질캡슐 3개)을 1일 2회, 즉 아침과 저녁에 음식과 함께 경구 복용한다.
이 약은 다음과 같이 병용투여한다.
• 리툭시맙 요법: 주 1회 정맥주사 4주간 투여, 또는
• 시클로포스파미드 요법: 정맥투여로 13주 또는 경구투여로 14주 투여 후 유지요법으로 아자티오프린이나 미코페놀레이트모페틸 경구투여
아울러, 부신 부전, 항-중성구 세포질 항체(Anti-neutrophil cytoplasmic antibody, ANCA) 관련 혈관염의 악화 또는 재발과 같은 임상적으로 글루코코르티코이드 사용이 필요한 경우, 글루코코르티코이드 요법을 추가할 수 있다.
글루코코르티코이드 용량이나 병용요법 및 유효성 및 안전성에 대한 자료의 자세한 내용은 사용상의 주의사항 중 ‘2. 약물이상반응’과 ‘13.1) 약리작용 정보’ 항을 참조한다.
임상시험에서는 이 약을 52주 동안 투여하여 제52주 관해유지율의 우월성을 확인하였으며, 장기 투여에 대한 안전성 및 유효성 정보는 없다.
투여 누락
투여를 놓친 경우, 다음의 계획된 정기적인 복용 시간까지 기다린다. 누락된 용량을 보충하기 위해 다음 복용시 두 배의 용량을 복용해서는 안 된다.
용량 관리
강한 CYP3A4 억제제와 병용해야만 하는 경우에는, 30mg을 1일 1회로 감량해야 한다(사용상의 주의사항 ‘4. 상호작용’항 참조).
다음의 경우 치료를 임상적으로 재평가하고 일시 중단해야 한다.
• 알라닌 아미노전이효소(ALT) 또는 아스파르테이트 아미노전달효소(AST)가 정상 상한치(ULN) 3배를 넘고 ULN의 5배를 넘지 않음.
다음의 경우 치료를 일시 중단해야 한다.
• ALT 또는 AST가 ULN의 5배를 넘거나
• 환자가 백혈구감소증(2×10⁹/L미만의 백혈구 수) 또는 호중구감소증 (1×10⁹/L미만의 호중구) 또는 림프구감소증(0.2×10⁹/L 미만의 림프구)을 나타내거나
• 입원이 필요하거나 입원을 연장할 정도의 활동성, 중증 감염 환자
다음의 경우 치료를 재개할 수 있다.
• 수치가 정상화되었으며 개별 유익성/위해성 평가에 근거할 것.
치료를 재개하는 경우, 간 아미노전이효소와 총 빌리루빈을 면밀히 모니터링해야한다.
다음의 경우 치료의 영구적 중단을 고려해야 한다.
• ALT 또는 AST가 ULN의 8배를 넘거나,
• 2주 이상 ALT 또는 AST가 ULN의 5배를 넘거나,
• ALT 또는 AST가 ULN의 3배를 넘고 총 빌리루빈이 ULN의 2배를 넘거나, 또는 국제표준화비율(INR)이 1.5를 넘거나,
• 피로, 구역, 구토, 오른쪽 상복부통증이나 압통, 열, 발진 및/또는 호산구증가증(5%를 넘음)을 동반하여 ALT 또는 AST가 ULN의 3배를 넘거나,
• 이 약과 간 기능 장애 사이의 연관성이 확인되었을 경우.
간장애 및 신장애 환자
경증 또는 중등증 간장애 환자에게 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 간장애(차일드-퍼 분류 C) 환자에 대한 안전성·유효성은 확립되지 않았다.
• 신장 기능에 따른 용량 조절은 필요하지 않다. 그러나 eGFR이 15mL/min/1.73m² 미만인 환자, 투석 중이거나 투석 또는 혈장 교환이 필요한 ANCA 관련 혈관염 환자에 대한 안전성·유효성은 확립되지 않았다.
1. 다음환자에게는 투여하지 말 것
1) 이 약의 주성분 또는 첨가제에 과민증이 있는 환자
2. 약물이상반응
2. 약물이상반응
1) 이상반응의 전반적 요약
가장 흔한 이상반응은 오심(23.5%), 두통(20.5%), 백혈구 수 감소(18.7%), 상기도 감염(14.5%), 설사(15.1%), 구토(15.1%), 그리고 비인두염(15.1%)이다.
가장 흔한 중대한 이상반응은 간 기능 이상(5.4%)과 폐렴(4.8%)이다.
2) 임상에서의 이상반응 요약
이 약으로 치료받은 환자를 대상으로 한 ANCA 관련 혈관염 3상 임상시험에서 관찰된 이상반응은 기관계 대분류(SOC) 및 빈도별로 표 1에 나열되어 있다.
빈도는 다음과 같이 정의되어 있다: 매우 흔함(1/10 이상), 흔함(1/100 이상 1/10 미만) 및 흔하지 않음(1/1,000 이상 1/100 미만). 기관계 분류내에서 중대함 순으로 이상반응을 정리하였다.
표 1. 이 약을 투여받은 환자에서 발생한 약물이상반응
| 기관계 대분류 |
매우 흔함 (1/10 이상) |
흔함 (1/100 이상 1/10 미만) |
흔하지 않음 (1/1,000 이상 1/100 미만) |
| 감염 및 기생충 감염 |
상기도 감염, 비인두염 |
폐렴, 하기도 감염, 인플루엔자, 기관지염, 연조직염, 요로 감염, 대상 포진, 부비동염, 구강 칸디다증, 구강 헤르페스, 중이염, 비염, 위장염
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| 혈액 및 림프계 장애 |
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중성구감소증 |
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| 각종 신경계 장애 |
두통 |
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| 각종 위장관 장애 |
구토, 설사, 구역 |
상복부 통증 |
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| 간담도 장애 |
간 기능 검사 수치 증가* |
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| 피부 및 피하 조직 장애 |
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혈관부종 |
| 임상 검사 |
백혈구 수 감소** |
혈중 크레아틴 인산활성효소 증가 |
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* 알라닌 아미노전이효소 증가, 총 혈중 빌리루빈 증가, 간 기능 비정상, 감마글루타밀전이효소 증가, 간 효소 증가, 아미노전이효소 증가.
** 백혈구감소증 포함.
3) 주요 이상반응
간 기능 검사 수치 증가
환자 330명을 대상으로 한 3상 임상시험에서 이 약 투여군 환자의 13.3%와 프레드니손군 환자의 11.6%에서 간 기능 검사(LFT) 수치 상승의 이상반응이 관찰되었다.
이 약 투여군에서 간 기능 검사 수치 증가가 보고되었으며 여기에는 간염(1.2%), 담즙 정체성 간염(0.6%, 1명, 간염과 담즙 정체성 감염으로 동시 진단), 그리고 간세포 손상(0.6%, 1명, 간세포 기능 부전이 없는 무증상 간염, 세포용해 및 비황달성 담즙 울혈로 동시 진단)이 포함되었다.
3상 임상시험에서 간담도 장애의 이상반응은 리툭시맙과의 병용요법으로 치료를 받은 환자(3.7%)와 비교하여 시클로포스파미드에 이은 아자티오프린과의 병용요법으로 치료를 받은 환자(10.2%)에서 더 빈번하였다.
이 약 투여군 환자의 5.4% 및 프레드니손군 환자의 3.0%에서 LFT 수치 증가로 인해 임상시험용 의약품이 일시 중지되었거나 영구적으로 중단되었다. LFT 수치 증가의 중대한 이상반응은 이 약 투여군 환자의 5.4% 및 프레드니손군 환자의 3.7%에서 보고되었다. 모든 중대한 간 관련 사건은 이 약과 트리메토프림 및 설파메톡사졸을 포함한 다른 잠재적인 간독성 의약품 또는 그 중 어느 한쪽의 중단으로 해소되었다.
중성구감소증
3상 임상시험에서 각 치료군의 환자 4명(2.4%)에서 중성구감소증이 보고되었다.
프레드니손군과 이 약 투여군에서 무과립구증이 각각 1건씩 보고되었다.
이 약 투여군의 환자는 골수 생검으로 중추성 중성구감소증이 확인되었으며 추가적인 치료 없이 자발적으로 해소되었다.
크레아틴 인산활성효소 증가
3상 임상시험에서 이 약 투여군의 환자 6명(3.6%)과 프레드니손군의 환자 1명(0.6%)에서 크레아틴 인산활성효소(CPK) 증가가 보고되었다.
혈관부종을 포함한 과민성
3상 임상시험에서 이 약 투여군의 환자 2명(1.2%)에서 혈관부종 이상반응이 보고되었다. 환자 1명은 해당 이상반응으로 인하여 입원하였다. 이 약의 투여는 일시 중지되었으며 두 사건 모두 후유증 없이 해소되었다. 환자 1명에서 이 약의 투여를 다시 시작했지만 혈관부종은 재발하지 않았다.
각종 위장관 장애
3상 임상시험에서 각종 위장관 장애의 이상반응은 이 약 및 리툭시맙과의 병용요법으로 치료를 받은 환자 53.3%에서 보고되었고, 이 약 및 시클로포스파미드에 이은 아자티오프린과의 병용요법으로 치료를 받은 환자의 74.6%에서 관찰되었다.
3. 일반적 주의
1) 간 기능 검사 수치 증가
시클로포스파미드(에 이은 아자티오프린이나 미코페놀레이트) 또는 리툭시맙, 그리고 트리메토프림 및 설파메톡사졸과의 병용으로 이 약을 투여받은 환자에서 총 빌리루빈 상승과 함께 간 아미노전이효소 상승의 중대한 이상반응이 관찰되었다. 간 기능 검사(LFT) 수치 증가는 이상반응으로 간주된다. AST, ALT, 알칼리성 인산분해효소(ALP) 또는 총 빌리루빈이 ULN의 3배를 초과하여 상승하는 간 질환 징후가 있는 환자에게는 이 약의 사용을 피해야 한다. 이 약 투여 전 간 아미노전이효소와 총 빌리루빈이 반드시 측정되어야 한다.
임상적으로 필요한 경우 및 환자의 기저 상태에 대한 일상적인 추적관찰의 일환으로 간 아미노전이효소와 총 빌리루빈이 모니터링되어야 한다.
2) 혈액 및 면역계
백혈구(WBC) 수는 치료 시작 전에 측정해야 하며 임상적으로 필요한 경우 및 환자의 기저 질환에 대한 일상적인 추적관찰의 일환으로 환자를 모니터링해야 한다.
WBC 수가 3.5 × 109/L 미만이거나 중성구 수가 1.5 × 109/L 미만이거나 림프구 수가 0.5 × 109/L 미만인 경우 이 약 치료를 시작해서는 안 된다. 이 약을 투여받는 환자의 경우 감염, 예상치 못한 타박상, 출혈 및 골수 부전의 모든 증거를 즉시 보고해야 한다.
3) 중대한 감염
이 약을 리툭시맙이나 시클로포스파미드와 병용하여 GPA 또는 MPA 환자에게 투여하였을 때, 중대한 감염이 보고되었다. 모든 중대한 감염에 대해 환자를 평가해야 한다.
이 약은 B형 간염, C형 간염 또는 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 감염 환자에서 연구되지 않았다. 치료 전과 치료 중에 환자는 결핵, B형 간염, C형 간염 또는 HIV 감염으로 진단된 경우, 담당의사에게 알려야 한다.
결핵, B형 간염, C형 간염 또는 HIV 감염 병력이 있는 환자를 치료할 때는 주의해야 한다.
이 약은 막공격 복합체(C5b-9) 또는 말단보체복합체(TCC)의 형성을 감소시키지 않는다. 이 약의 임상 프로그램에서 수막염균(Neisseria meningitidis)의 증례가 확인되지 않았다. 나이세리아(Neisseria) 감염의 임상적인 징후 및 증상에 대해서는 표준 진료지침에 따라 ANCA 관련 혈관염 환자를 모니터링한다.
4) 주폐포자충(Pneumocystis jirovecii) 폐렴 예방법
이 약으로 GPA 또는 MPA 성인 환자를 치료하는 동안 현지 임상 진료 지침에 따라 적절하게 주폐포자충 폐렴 예방법 시행을 권장한다.
5) 예방접종
이 약 치료 이후 생백신을 사용하는 예방접종의 안전성은 연구되지 않았다. 가급적 이 약 치료를 시작하기 전 또는 해당 질환의 휴지기 동안 예방접종을 실시한다.
6) 혈관부종
이 약을 투여받은 환자에서 혈관부종이 보고되었다. 환자는 얼굴, 입술이나 혀의 부기, 인후의 조임 또는 호흡 곤란과 같은 어떤 증상이라도 나타나면 의사에게 알려야 한다. 혈관부종이 나타난 경우에는 이 약의 투여를 보류해야 한다.
7) 각종 심장 장애
GPA 또는 MPA를 나타낸 환자는 심근경색, 심부전 및 심장 혈관염과 같은 각종 심장 장애의 위험이 있다. 이 약으로 치료받은 환자에서 각종 심장 장애의 중대한 이상반응(SAE)이 보고되었다. 리툭시맙과의 병용요법에 비하여, 시클로포스파미드에 이은 아자티오프린과의 병용요법에서는 각종 심장 질환의 위험성이 더욱 높을 수 있다.
8) 악성 종양
면역조절 의약품은 악성 종양의 위험을 높일 수 있다. 해당 임상자료는 현재 제한적이다.
4. 상호작용
이 약은 CYP3A4의 기질이다. 이 효소의 유도제 또는 억제제와 함께 투여하면 이 약의 약동학에 영향을 미칠 수 있다.
1) 강력한 CYP3A4 유도제와의 상호작용
이 약을 강력한 CYP3A4 효소 유도제인 리팜피신과 함께 병용한 결과 이 약의 AUC 및 Cmax가 각각 약 93% 및 79% 감소하였다. 이러한 상호작용은 이 약의 효과를 감소시키므로 이 약은 카르바마제핀, 엔잘루타마이드, 미토탄, 페노바르비탈, 페니토인, 리팜피신 및 세인트존스워트 등의 강력한 CYP3A4 효소 유도제와 병용되어서는 안된다. 이들 의약품의 장기 투여가 필요할 것으로 예상되는 환자의 경우 이 약으로 치료받지 않아야 한다. 이미 이 약을 사용하고 있는 환자에게 단기간 함께 투여해야 한다면 질병 활동성이 재발하는 모든 경우에 대해 환자를 면밀히 모니터링해야 한다.
2) 이 약에 미치는 중등도 CYP3A4 유도제의 영향
이 약을 중등도의 CYP3A4 유도제(예컨대 보센탄, 에파비렌즈, 에트라비린 및 모다피닐)와 함께 사용할 때는 주의하고 이 약의 유익성 및 위해성을 주의 깊게 평가한다.
3) 이 약에 미치는 강력한 CYP3A4 억제제의 영향
이 약을 강력한 CYP3A4 효소 억제제인 이트라코나졸과 함께 투여한 결과 이 약의 AUC 및 Cmax가 각각 약 2.2배 및 1.9배만큼 증가하게 되었다. 따라서 이 약을 강력한 CYP3A4 억제제와 병용투여할 때에는 이 약의 용법용량을 조절해야 한다(용법용량 중 용량관리 참조). 또한 이 약으로 치료받고 있는 환자에게는 강력한 CYP3A4 효소 억제제(예컨대 보세프레비르, 클래리트로마이신, 코니밥탄, 인디나비르, 이트라코나졸, 케토코나졸, 로피나비르/리토나비르, 미베프라딜, 네파조돈, 넬피나비르, 포사코나졸, 리토나비르, 사퀴나비르, 텔라프레비르, 텔리트로마이신 및 보리코나졸)를 주의해서 사용해야 한다. 이 약의 높아진 노출로 인한 잠재적 부작용 증가에 대해 환자를 모니터링해야 한다.
자몽 및 자몽 주스는 이 약의 농도를 높일 수 있기 때문에, 이 약으로 치료받는 환자의 경우 자몽 및 자몽 주스를 피해야 한다.
4) 다른 의약품에 미치는 이 약의 영향
이 약은 생체 내 CYP3A4의 약한 억제제로 CYP3A4 기질인 동반 의약품의 혈장 노출을 높일 수 있다. 약물 치료영역(therapeutic index)이 좁은 CYP3A4 기질(예컨대 알펜타닐, 시클로스포린, 디히드로에르고타민, 에르고타민, 펜타닐, 시롤리무스 및 타크롤리무스)을 이 약과 함께 사용할 때는 주의한다. 치료영역이 좁은 각 의약품의 첨부문서에 따라 환자를 관리해야 한다.
5) 민감성 P-당단백질(P-gp) 기질에 미치는 마크로골글리세롤히드록시스테아레이트의 영향
생체이용률이 상대적으로 낮은 민감성 P-gp 기질(예컨대 다비가트란에텍실레이트)에 미치는 첨가제인 마크로골글리세롤히드록시스테아레이트의 임상적으로 유의한 영향을 배제할 수 없다. 이 약으로 치료받고 있는 환자에게 생체이용률이 낮은 P-gp 기질을 사용할 때는 주의한다.
5. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부
임부에게 이 약을 사용한 자료는 없다. 동물 시험에서 생식 독성이 나타났다(13. 전문가를 위한 정보 4) 비임상시험 안전성 정보 참조). 임부 및 피임법을 사용하지 않는 가임 여성에게 이 약을 권장하지 않는다.
2) 수유부
이 약은 수유 중인 동물의 모유에서 측정되지 않았지만, 수유를 받은 새끼 동물의 혈장에서 이 약이 검출되었으며 새끼에 미치는 명백한 영향은 없었다.
신생아/유아에 대한 위험을 배제할 수 없다. 유아에 대한 수유의 유익성과 여성에 대한 치료의 유익성을 고려하여 수유를 중단할지 이 약 치료를 중단하거나 제한할 지 결정해야 한다.
3) 생식능력
인간의 생식능력에 미치는 이 약의 영향과 관련된 자료는 없다. 동물 자료에서 수컷 또는 암컷 생식능력에 미치는 영향은 확인되지 않았다.
6. 소아에 대한 투여
18세 미만의 소아 환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다.
7. 고령자에 대한 투여
고령 환자에서 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 임상시험에서 65세 이상의 환자와 65세 미만의 성인 환자 가운데 안전성 프로파일은 유사하였다.
8. 간장애 및 신장애 환자
경증(차일드-퍼 분류 A) 또는 중등증(차일드-퍼 분류 B) 간장애 환자에게 용량 조절은 필요하지 않다. 그러나, 중증 간장애(차일드-퍼 분류 C) 환자를 대상으로 한 임상시험은 실시되지 않았다.
신장 기능에 따른 용량 조절은 필요하지 않다. 그러나 eGFR이 15mL/min/1.73m² 미만인 환자, 투석 중이거나 투석 또는 혈장 교환이 필요한 ANCA 관련 혈관염 환자는 임상시험에 포함되지 않았다.
9. 운전 및 기계조작능력에 대한 영향
이 약은 운전하는 능력과 기계를 사용하는 능력에 영향을 미치지 않는다.
10. 과량투여시의 처치
이 약은 용량 제한 독성의 증거 없이 7일 동안 200mg (1일 2회, 1회 100mg으로 투약함)의 최대 일일 총 용량으로 건강한 시험대상자에서 연구되었다. 과량투여의 경우에는 유해효과의 모든 징후나 증상에 대해 환자를 모니터링하도록 권장하며, 적절한 증상치료 및 지지요법을 제공한다.
11. 적용상의 주의
이 약에는 위장 장애와 설사를 유발할 수 있는 마크로골글리세롤히드록시스테아레이트(폴리에틸렌글리콜글리세롤히드록시스테아레이트)가 들어 있다.
12. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손에 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 보관한다.
13. 전문가를 위한 정보
1) 약리작용 정보
이 약은 인간 보체 5a 수용체(C5aR1또는 CD88)의 선택적 길항제이며 C5aR1과 아나필라톡신 C5a 간의 상호작용을 경쟁적으로 억제한다.
이 약에 의한 C5aR1의 특이적이고 선택적인 차단은 호중구 활성화, 이동, 그리고 소혈관 염증 부위에 대한 부착, 혈관 내피 세포 수축 및 투과성을 포함한 C5a의 전염증 효과를 감소시킨다.
이 약은 투여한 사람에서 채취된 호중구의 C5a-유도 CD11b(인테그린 알파 M) 상향 조절(upregulation)을 차단한다. CD11b는 혈관염 질환 과정의 한 단계인 혈관 내피 표면에 대한 호중구 부착을 촉진한다.
2) 약동학적 정보
(1) 흡수
음식 없이 투여할 때 이 약 최고 혈장 농도(Cmax)는 약 2시간의 중앙값 시간(Tmax)에서 나타난다. 이 약은 10~30mg의 용량 범위에서 전신 노출의 대략적인 용량 비례 증가를 보였다.
캡슐 제형 30mg을 고지방, 고칼로리 식사와 함께 투여하면 이 약의 혈장 노출(AUC)이 약 72%만큼 증가하고 Tmax가 약 3시간만큼 지연되지만, Cmax는 영향을 받지 않는다.
(2) 분포
이 약 및 대사물 M1의 (예컨대 알부민 및 α1-산 당단백질에 대한) 가역적인 혈장 단백 결합은 99.9%보다 더 크다. 겉보기 분포용적은 크며(Vz/F는 3,000~11,000 L), 이를 통해 주성분의 광범위한 조직 분포가 나타난다.
(3) 대사
이 약은 주로 I상 대사를 통해 제거된다. 방사성 표지된 이 약을 경구 투여한 후 주성분 관련 물질의 대부분은 I상 대사물의 형태로 대변에서 회수되었다. 이 약의 일수산화 생성물인 주요 혈중 대사물 1종(M1)은 혈장 내 총 주성분 관련 물질의 12%가량으로 존재하였다. 이 대사물은 모약물 노출의 30~50%를 구성하고 C5aR1에 대해서는 이 약과 거의 동일한 활성을 나타낸다. 사이토크롬 P450(CYP) 3A4는 이 약의 제거와 대사물 M1의 형성 및 제거를 담당하는 주요 효소이다.
이 약은 CYP3A4와 CYP2C9의 약한 억제제이기 때문에 이 효소들에 의해 대사되는 미다졸람(1.81배) 및 세레콕시브(1.15배)의 AUC가 약간 증가한 것으로 나타났다.
시험관 내에서 이 약은 다른 CYP 효소의 억제제 또는 유도제가 아니다.
이 약은 시험관 내에서 일반적인 수송체에 대한 억제는 무시할 만하거나 약한 수준으로 나타났다. 따라서 이 약이 이들 수송체의 기질 또는 억제제인 약물과 함께 투여될 때 임상적으로 유의한 상호작용이 일어날 가능성은 낮다.
(4) 배설
집단 약동학 분석에 따르면 이 약의 총 겉보기 체내 청소율(CL/F)은 16.3L/h(95% CI: 13.1~21.1L/h)이다. 집단 약동학 분석에 따르면 중앙값 최종 제거 반감기는 510시간(21일)이다. 항정상태에 도달한 후 이 약을 중단하면 이 약의 잔류 혈장 농도는 마지막 투여 후 각각 약 4주, 7주 및 10주차에 항정상태 최고 농도의 20%가량, 10% 미만 및 5% 미만으로 감소하리라 예상된다.
방사성 표지된 이 약을 경구 투여한 후 각각 대변과 소변에서 약 77% 및 10%의 방사능이 회수되었으며, 방사성 용량의 7% 및 0.1% 미만은 각각 대변 및 소변에서 미변화체로 회수되었다. 이러한 결과는 이 약의 주요 제거 경로가 대사 후 대사물이 대변으로 담즙 배설되는 것이며 담즙을 통해 이 약이 소변 또는 대변으로 직접 배설되는 것은 무시할 만함을 시사한다.
(5) 간장애 환자
이 약의 약동학적 특성은 경증(차일드-퍼 분류 A) 또는 중등증(차일드-퍼 분류 B) 간장애 시험대상자 16명에서 조사되었다. 정상 대조군과 비교했을 때 이 약 또는 주요 대사물 M1의 노출에서 약리학적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았기 때문에(Cmax 및 AUC의 평균비는 1.3 이하), 용량 조절은 필요하지 않다.
중증 간장애(차일드-퍼 분류 C) 시험대상자에서는 이 약을 연구하지 않았으므로 이러한 환자 집단 대상의 사용은 권장하지 않는다.
(6) 신장애 환자
집단 약동학 분석에 따르면 이 약의 혈장 노출은 신장애 환자와 건강한 시험대상자 간에 유사하다. 따라서 신장 기능에 따른 용량 조절은 필요하지 않다.
이 약은 eGFR이 15mL/min/1.73m² 미만인 환자, 투석 중이거나 투석 또는 혈장 교환이 필요한 ANCA 관련 혈관염 환자에서 연구되지 않았다.
(7) 고령 환자
집단 약동학 분석에서는 이 약의 혈장 노출에 미치는 연령(성인에서)의 유의한 영향을 발견하지 못했지만, 임상시험에서 75세를 넘는 환자에 대한 제한된 약동학적 자료가 있었다. 고령 환자에게는 용량 조절이 필요하지 않다.
3) 임상시험 정보
3상 임상시험(ADVOCATE)
3상 임상시험은 육아종증 다발혈관염(GPA) (54.8%) 또는 현미경적 다발혈관염(MPA) (45.2%)을 나타낸 13세 이상의 환자 총 330명을 대상으로 하여, 활성 대조약, 무작위배정, 이중 눈가림, 이중 위약, 다기관에서 52주 동안 치료받았다. 3상 시험 설계는 아래와 같다.
환자는 다음 2개군 중 하나에 1:1 비율로 무작위 배정되었다:
• 아바코판 투여군(N=166) 환자는 이 약 30mg을 1일 2회 52주간 투여받았고 프레드니손에 대응하는 위약을 20주에 걸친 단계적 감량 요법으로 투여받았다.
• 대조군(N=164) 환자는 이 약에 대응하는 위약을 1일 2회 52주간 투여받았으며, 프레드니손을 20주간 60mg/day에서 0까지 단계적으로 감량하여 투여받았다.
2개군의 모든 환자는 다음 중 하나의 표준 면역억제요법을 받았다:
• 375mg/m² 용량으로 4회의 주 1회 리툭시맙 정맥 내 투여, 또는
• 13주 동안의 시클로포스파미드 정맥주사(15mg/kg 용량으로 2~3주마다 최대 1.2g까지), 이후 15주차에 아자티오프린 일일 1mg/kg 경구투여를 시작하여 최대 일일 2mg/kg까지 증량(단, 아자티오프린 대신 미코페놀레이트모페틸 일일 2g로 대체가 가능하였다. 만약 미코페놀레이트모페틸에 내약성이 없거나 사용할 수 없었던 경우, 미코페놀레이트나트륨 장용정을 1,440mg/day의 목표 용량으로 투여), 또는
• 14주 동안의 시클로포스파미드(일일 2mg/kg) 경구투여에 이어 15주차부터는 아자티오프린 또는 미코페놀레이트모페틸/나트륨 경구투여(시클로포스파미드 정맥주사와 동일한 용법·용량)
각 리툭시맙 주입 전에는 이상반응의 빈도 및 중증도 감소를 위해 투여 30분 전 정맥주사로 메틸프레드니솔론 100 mg 또는 이에 해당하는 약물의 사전투여가 허용되었다.
시클로포스파미드, 아자티오프린 및 미코페놀레이트의 용량 감량 또는 조절은 각 병용약물의 안전성을 최대로 확보하기 위하여 표준 접근 방식을 따르도록 허용되었다.
임상시험에 적용된 글루코코르티코이드 단계적 감량 일정은 아래의 표 2와 같다.
표 2: 글루코코르티코이드 단계적 감량 일정– 프레드니손 용량 (1일당 mg)
글루코코르티코이드를 사용해야 하는 상태(예: 부신 부전)로 인해 반드시 필요한 경우가 아니라면, 임상시험이 이루어진 기간 동안에는 시험 외에서 제공된 글루코코르티코이드 사용을 최대한 지양하는 것을 원칙으로 했다. 그러나 시험 기간 동안 ANCA 관련 혈관염의 악화 또는 재발을 경험했던 환자는 글루코코르티코이드를 제한적으로 적용하여 치료할 수 있었다.
3가지 요인에 따른 치료군 전반에서의 균형을 이루기 위해 무작위배정 시점에 다음과 같이 환자를 계층화하였다:
• ANCA 관련 혈관염의 신규 진단 또는 재발,
• 단백질분해효소-3(PR3) 양성 또는 골수세포형과산화효소 (MPO) 양성인 ANCA 관련 혈관염,
• 리툭시맙 정맥주사, 시클로포스파미드 정맥주사 또는 시클로포스파미드 경구투여를 받음
환자의 베이스라인 인구 통계 및 질병 특성을 고려했을 때 두 치료군은 균형을 잘 이루었다(표 3).
표3: 3상 임상시험에서의 선택된 베이스라인 특성(치료 의향 집단)
| 인구 통계 특성 |
이 약 (N=166) |
대조약 (N=164) |
| 스크리닝 시 연령 |
||
| 평균 (SD), 세 |
61 (14.6) |
61 (14.5) |
| 범위, 세 |
13-83 |
15-88 |
| ANCA 연관 혈관염 상태, n (%) |
||
| 신규 진단 |
115 (69.3) |
114 (69.5) |
| 재발 |
51 (30.7) |
50 (30.5) |
| ANCA 양성, n (%) |
||
| PR3 |
72 (43.4) |
70 (42.7) |
| MPO |
94 (56.6) |
94 (57.3) |
| ANCA 연관 혈관염의 종류, n (%) |
||
| 육아종증 다발혈관염(GPA) |
91 (54.8) |
90 (54.9) |
| 현미경적 다발혈관염(MPA) |
75 (45.2) |
74 (45.1) |
| BVAS 점수 |
||
| 평균 (SD) |
16.3 (5.87) |
16.2 (5.69) |
| eGFR |
||
| 평균 (SD), mL/min/1.73m2 |
50.7 (30.96) |
52.9 (32.67) |
| 이전 글루코코르티코이드 사용 (스크리닝 동안) |
||
| n (%) |
125 (75.3) |
135 (82.3) |
| 평균 (SD), 프레드니손에 해당하는 용량 (mg) |
907 (1145.9) |
978 (1157.5) |
ANCA=항호중구세포질자가항체(antineutrophil cytoplasmic autoantibody), BVAS=버밍엄혈관염활동점수(Birmingham Vasculitis Activity Score), MPO=골수세포형과산화효소(myeloperoxidase), PR3=단백질분해효소‑3(proteinase‑3), SD=표준 편차(standard deviation)
이 임상시험의 목표는 이 약을 통한 ANCA 관련 혈관염 환자에게 효과적인 치료법의 제공 가능성과, 안전성이나 유효성을 저해시키지 않으면서 글루코코르티코이드 사용을 감소시킬 수 있는 가능성을 확인하는 것이었다.
이 임상시험의 1차 목표는 아래의 2가지 일차 평가변수를 기반으로 ANCA 관련 혈관염 환자에서 관해를 유도 및 유지하기 위한 상기 치료 요법의 유효성을 평가하는 것이었다:
• 버밍엄혈관염활동점수(BVAS) 0의 달성 및 26주차 직전 4주 이내에 ANCA 관련 혈관염에 대해 어떠한 글루코코르티코이드도 복용하지 않음으로 정의된 질병 관해 상태 환자의 비율
• 52주차까지 재발하지 않은 26주차의 관해, 그리고 BVAS 0점 및 52주차 직전 4주 이내에 ANCA 관련 혈관염 치료에 대한 어떠한 글루코코르티코이드도 복용하지 않음으로 정의된 관해 유지 상태의 환자 비율
이러한 2가지 일차 평가변수는 제I종 오류율을 0.05로 유지하도록 게이트키핑(gatekeeping) 절차를 사용하여 비열등성 및 우월성에 대해 순차적으로 검정되었다. 본 시험의 결과는 표 4에 나와 있다.
표 4: 3상 임상시험에서의 26주차 관해 및52 주차 관해 유지(치료의향 집단)
|
|
이 약 N=166 n (%) |
대조약 N=164 n (%) |
% 단위의 치료 차이 추정치a |
| 26주차의 관해 |
120 (72.3) |
115 (70.1) |
3.4 |
| 95% CI |
64.8, 78.9 |
62.5, 77.0 |
−6.0, 12.8 |
| 52주차의 관해 유지 |
109 (65.7) |
90 (54.9) |
12.5 b |
| 95% CI |
57.9, 72.8 |
46.9, 62.6 |
2.6, 22.3 |
CI=신뢰 구간(confidence interval)
a 양측 95% CI 는 무작위배정 층화 인자에 대해 보정하여 계산되어 있다.
b 우월성 p값=0.013(양측)
관찰된 유효성은 관련 하위군, 즉 신규 진단 및 재발 질환을 나타낸 이들, PR3 및 MPO ANCA 양성, GPA 및 MPA, 그리고 남성과 여성에 걸쳐 일관적이었다. 배경 치료별 유효성 결과는 표 5에 나와있다.
표5: 3상 임상시험에서의 배경 치료별 26주차 관해 및 52주차 관해 유지 (치료 의향 집단)
|
|
이 약 n/N (%) |
대조약 n/N (%) |
% 단위의 차이, 95% CIa |
| 26주차의 관해 |
|||
| 리툭시맙 정맥주사를 받은 환자 |
83/107 (77.6) |
81/107 (75.7) |
1.9 (−9.5, 13.2) |
| 시클로포스파미드 정맥 주사 또는 경구투여를 받은 환자 |
37/59 (62.7) |
34/57 (59.6) |
3.1 (−14.7, 20.8) |
| 52주차의 관해 유지 |
|||
| 리툭시맙 정맥주사를 받은 환자 |
76/107 (71.0) |
60/107 (56.1) |
15.0 (2.2, 27.7) |
| 시클로포스파미드 정맥주사 또는 경구투여를 받은 환자 |
33/59 (55.9) |
30/57 (52.6) |
3.3 (−14.8, 21.4) |
a 비율의 차이(이 약-대조군)에 대한 양측 95% 신뢰 구간(CI)은 왈드(Wald) 방법으로 계산되어 있다.
글루코코르티코이드 독성
3상 임상시험에서 1일차부터 치료 종료까지의 평균 총 누적 프레드니손에 해당하는 용량은 대조약군(3846.9 mg)에서 이 약 투여군(1675.5mg)에 비해 약 2.3배 더 높았다.
글루코코르티코이드 독성 지수(GTI)는 체질량 지수, 포도당 내성, 지질, 스테로이드 근육병증, 피부독성, 신경정신독성 및 감염의 척도를 포함하여 글루코코르티코이드 관련 이환율을 평가한다. 더 높은 GTI는 더 큰 글루코코르티코이드 독성을 나타낸다. GTI에는 시간 경과에 따른 누적 독성을 포착하는 누적악화점수(CWS)와 시간 경과에 따른 독성의 개선 및 악화를 모두 포착하는 종합개선점수(AIS)가 포함된다.
이 약 투여군 대 대조약군의 2가지 GTI 점수(CWS 및 AIS)가 표 6에 요약되어 있다. GTI 척도는 이 시험의 이차 평가변수였으며, 다중성은 통제되지 않았다.
표6: 3상 임상시험에서의 글루코코르티코이드 독성 지수 결과(치료 의향 집단)
|
|
이 약 (N = 166) |
대조약 (N = 164) |
군 간 차이, 95% CI |
| 누적악화점수(CWS) |
|||
| 13주(최소 제곱 평균) |
25.7 |
36.6 |
−11.0 (−19.7, −2.2) |
| 26주(최소 제곱 평균) |
39.7 |
56.6 |
−16.8 (−25.6, −8.0) |
| 종합개선점수(AIS) |
|||
| 13주(최소 제곱 평균) |
9.9 |
23.2 |
−13.3 (−22.2, −4.4) |
| 26주(최소 제곱 평균) |
11.2 |
23.4 |
−12.1 (−21.1, −3.2) |
4) 비임상시험 안전성 정보
안전성약리, 반복투여독성, 유전독성 및 발암성 시험 결과, 이 약의 비임상 자료는 인체에 특별한 위험이 없음을 보여주었다.
수태능 및 초기배 발생
이 약은 임상적 AUC의 최대 6.8배에 해당하는 경구투여 용량으로 햄스터의 수컷 또는 암컷에 투여되었을 때, 생식 능력(수태능) 또는 초기 발생에 영향을 미치지 않았다.
배태자 발생
이 약은 햄스터와 토끼에게 경구 투여했을 때 기형을 유발하지 않았다. 햄스터에서 임상적 AUC의 5.3배에 해당하는 노출 시 골격 변이(짧은 흉요추 과잉늑골)의 발생률 증가가 관찰되었다. 토끼에서 이 약은 임상적 AUC의 0.6배로 모체독성(유해한 임상적 징후 및 낙태)을 일으켰지만 태자독성은 일으키지 않았다.
출생 전후 발생
이 약은 임신 기간과 젖을 뗄 때까지의 수유 기간 동안 임상적 AUC의 최대 6.3배의 노출로 햄스터에게 투여했을 때 암컷 새끼에게 악영향을 일으키지 않았다. 수컷에서는 임상적 AUC의 3.7배로 음경 꺼풀 분리가 다소 지연되었다. 이 단독 소견은 독성학적 중요성이 낮은 것으로 여겨졌으며 어떠한 생식 능력의 손상과도 관련이 없었다.
수유 중인 어미에서 이 약의 혈장 농도와 수유 중인 새끼에서의 혈장 농도를 분석한 결과 이 약이 존재하는 것으로 나타났으며, 이는 이 약이 수유 중인 햄스터의 모유로 분비될 가능성이 있음을 시사하였다.
발암성
이 약의 잠재적 발암성은 랫드와 햄스터를 대상으로 한 2년간의 시험으로 평가되었다. 수컷 랫드에서 약간 증가한 C세포 갑상선 선종의 발생률이 확인되었으나, 통계적으로 유의하지 않았으며 그 발생률은 과거의 대조군 범위 내에 있었다. 약리학적으로 유의한 종인 햄스터에서는 이 약이 암을 유발하지 않았다.
재심사, RMP, 보험, 기타정보
| 저장방법 | 기밀용기, 실온보관(1-30℃) | |
|---|---|---|
| 사용기간 | 제조일로부터 36 개월 | |
| 재심사대상 | 재심사대상(4년) [2023-09-21 - 2027-09-20] | |
| RMP대상 |
RMP대상
|
|
| 포장정보 | 180 캡슐/병,30 캡슐/병 | |
| 보험약가 | ||
| ATC코드 |
|
특허정보
| 순번 | 특허권등재자 | 특허권자 | 특허번호 | 등재일자 | 존속기간만료일자 | 상세보기 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 순번1 | 특허권등재자(주)메디팁 | 특허권자케모센트릭스, 인크. | 특허번호 10-2586747-0000 | 등재일자2024-01-03 | 존속기간만료일자2039-11-27 | 상세보기 상세보기 |
| 순번2 | 특허권등재자(주)메디팁 | 특허권자케모센트릭스, 인크. | 특허번호 10-1680818-0000 | 등재일자2023-12-13 | 존속기간만료일자2029-12-21 | 상세보기 상세보기 |
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