이 약을 환자에게 투여할 때마다, 환자와 제품 제조번호와의 연관성을 관리하기 위하여 제품명 및 제조번호를 기록하는 것이 강력히 권장된다.

1) 과민반응

대장균 유래 아스파라기나제에 대한 과민성이 있는 환자를 포함하여 이 약 투여 중 생명을 위협하는 아나필락시스를 포함한 페그아스파르가제에 대한 과민반응이 발생할 수 있다. 혈관부종, 입술부기, 안구부기, 홍반, 혈압감소, 기관지연축, 호흡곤란, 가려움증 및 발진 등의 다른 과민반응을 포함할 수 있다.

일반적인 예방조치로, 투여 후 1시간동안 환자를 모니터링 해야한다. 아나필락시스 치료에 적합한 소생장비 및 다른 수단(에피네프린, 산소, 정맥내 스테로이드 등)이 구비되어야 한다. 중대한 과민반응 발생 시 이 약의 투여를 중단하여야 한다. 증상의 심각성에 따라 대응책으로 항히스타민제, 코르티코스테로이드 및 혈관수축제를 투여할 수 있다.

주입 및 과민반응의 위험과 중증도를 감소시키기 위하여, 이 약 투여하기 30-60분 전에 아세트아미노펜, H-1 수용체 차단제(예: 디펜히드라민) 및 H-2 수용체 차단제(예: 파모티딘)를 환자에게 사전 투약할 수 있다.

2) 췌장염

이 약을 투여하는 환자에서 출혈성 또는 괴사성 췌장염을 포함한 치명적인 결과의 췌장염이 보고되었다.

췌장염의 징후 및 증상에 대해 환자에게 알리고, 치료하지 않을 경우 치명적일 수 있는 점을 알려주어야 한다.

췌장염이 의심되는 경우 이 약의 투여를 중단하여야 한다. 췌장염이 확인될 경우, 이 약을 다시 투여해서는 안된다.

췌장 염증의 초기 징후를 확인하기 위하여 혈청 아밀라아제 및/또는 지질분해효소의 수치를 자주 모니터링 해야한다. 이 약과 프레드니손의 병용으로 내당능장애(IGT)가 발생할 수 있으므로, 혈당 수치를 모니터링 해야한다.

3) 응고장애

이 약을 투여하는 환자에서 시상정맥동혈전증(sagittal sinus thrombosis)을 포함한 중대한 혈전성 사례가 발생할 수 있다. 중대한 혈전성 사례가 발생하는 경우에는 이 약의 투여를 중단하여야 한다.

이 약을 투여하는 환자에서 프로트롬빈 시간(PT) 증가, 부분 트롬보플라틴 시간(PTT) 증가 및 저섬유소원혈증이 발생할 수 있다. 이 약 치료 전, 치료 중 및 치료 후, 특별히 아세틸살리실산, 비스테로이드성 항염증제와 같이 항응고 효과가 있는 다른 약물을 동시에 사용하고 있는 경우, 또는 메토트렉세이트, 다우노루비신, 코르티코스테로이드를 포함한 병용 화학요법을 시행하는 경우 응고변수를 정기적으로 모니터링해야 한다. 피브리노겐이 현저히 감소하거나 항트롬빈 III (AT III)이 결핍되는 경우, 적절한 대체요법을 고려해야 한다.

4) 골괴사

글루코코르티코이드와 함께 투여할 경우, 어린이 및 청소년에서 관찰되는 과응고성(hypercoagulability) 합병증인 골괴사(무혈관성 괴사)가 발생할 수 있으며, 이는 여아에서 더 높은 발병률을 보인다.(1. 경고, 3. 이상반응 및 5. 상호작용 항 참조) 그러므로, 골괴사의 임상 징후/증상을 감지하기 위하여 어린이 및 청소년 환자의 면밀한 모니터링이 권장된다. 급성림프구성백혈병(ALL) 치료의 표준지침 및 지지요법 원칙에 따른 개별적인 유익성/위해성 평가를 기반으로 한 각 환자에 대한 관리계획은 치료의사의 임상적 판단을 따르며 이를 환자에게 안내해야 한다.

5) 간에 대한 영향

이 약 및 간독성 약물을 병용하는 경우 중증 간독성을 유발할 수 있다.

특히 기존에 간장애가 있는 경우에는, 이 약과 간독성 약물과의 병용투여 시 주의가 필요하다. 환자의 간기능 수치 변화를 모니터링 해야한다.

티로신인산화효소 억제제(예, 이마티닙)와 L-아스파라기나제 치료를 병용하는 필라델피아 염색체 양성 환자에서 간독성의 위험이 증가될 수 있다. 이러한 환자에게 이 약의 사용을 고려하는 경우 해당 내용을 참고해야한다.

고빌리루빈혈증의 위험에 기인하여 치료 전 및 각 용량 투여 시작 전에 빌리루빈 수치를 모니터링하는 것이 권장된다.

6) 포도당 불내증

이 약을 투여받는 환자에서 포도당 불내증이 발생할 수 있다. 어떤 경우에는 포도당 불내증이 비가역적이므로, 혈당수치를 모니터링 해야 한다.

1) 이 약이나 이약의 구성성분에 과민반응 환자

2) 중증의 간장애 환자(빌리루빈 >정상 상한치의 3배, 트렌스아미나제 >정상 상한치의 10배)

3) 이전 L-아스파라기나제 치료 시 중대한 혈전증 병력이 있는 환자

4) 이전 L-아스파라기나제 치료와 연관성이 있는 췌장염을 포함한 췌장염 병력이 있는 환자

5) 이전 L-아스파라기나제 치료 시 중대한 출혈 사례 병력이 있는 환자

1) 안전성 프로파일 요약

이 항에 기술된 이상반응은 급성 림프구성 백혈병 환자에서 이 약의 임상시험 및 시판 후 사용경험에 따른 것이다. 안전성 프로파일은 비교 치료(DFCI 11-001 및 AALL07P4 연구)로서 2500U/m² 용량으로 이 약을 정맥내 투여한 무작위, 대조군, 전향적, 공개, 다기관 연구에 근거한다. 또한, 근육내 주사 경로 연구 (CCG-1962 및 CCG-1991)도 안정성 프로파일을 규명하는 데 고려되었다.

이 약의 가장 흔한 이상반응은 (최소 2건의 연구에서 10% 초과 빈도로 관찰) 알라닌아미노전이효소(ALT) 증가, 아스파르테이트아미노전이효소(AST) 증가, 혈중 빌리루빈 증가, 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간 연장, 고중성지방혈증, 고혈당증 및 발열성호중구감소증을 포함한다.

5% 초과 빈도로 DFCI 11-001 및 AALL07P4 연구에서 관찰된 이 약의 가장 흔한 중증 이상반응은 (3 또는 4 등급) 알라닌아미노전이효소(ALT) 증가, 아스파르테이트아미노전이효소(AST) 증가, 혈중 빌리루빈 증가, 발열성호중구감소증, 고혈당증, 지질분해효소 증가 및 췌장염이다.

2) 이상반응 표

이상반응 및 그 빈도를 아래 표에 나열하였다. 그 빈도는 다음에 따라 정의된다. : 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100 to <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000 to <1/100), 드물게(≥1/10,000 to <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000), 빈도불명 (가능한 정보로부터 추산이 불가능함). 각 빈도 그룹 내에서 이상반응은 중대한 순서로 표기되어 있다.

* 등급 내 다른 아스파라기나제에서 관찰되는 이상반응

** DFCI 11‑001에서 관찰되는 폐색전증, 정맥혈전증, 사지정맥혈전증 및 표면혈전정맥염.

*** Legend: 중추신경계 혈전증

선별된 이상반응에 대한 기술:

아스파라기나제 치료와 관련하여 다음과 같은 이상반응이 관찰되었다. 특히 페그아스파르가제의 사용과 연관되지 않더라도, 이 약의 사용과 함께 발생할 수 있다.

-혈액 및 림프계 질환

이 약은 경증-중등도의 골수억제를 일으킬 수 있으며, 3가지 혈액 세포(적혈구, 백혈구, 혈소판) 모두 영향을 받을 수 있다.

모든 중대한 출혈과 혈전증의 약 절반은 뇌혈관에 영향을 미치며, 뇌졸중, 발작, 두통 또는 의식 상실을 초래할 수 있다.

-신경계 질환

이 약은 경련, 빈번하지 않게 착란상태 및 졸림과 같이 나타나는 중추신경계 장애의 원인이 될 수 있다. (미약하게 의식이 손상됨)

드문 경우로, 가역적후백질뇌병증증후군(RPLS)이 발생할 수 있다.

매우 드문 경우로, 경증의 손가락 떨림이 보고되었다.

-위장관 질환

환자의 약 절반 정도가 식욕상실, 오심, 구토, 복부경련, 설사 및 체중감소와 같은 경증-중등도의 위장관 반응을 보인다.

급성 췌장염이 흔히 발생할 수 있다. 가성낭 형성에 대한 단독 보고가 있었다. (마지막 치료 후 4개월까지)

출혈성 또는 괴사성 췌장염이 드물게 발생하였다. L-아스파라기나제 치료로 동시성 급성 귀밑샘염을 동반한 췌장염 1건이 보고되었다.

치명적 결과를 보인 출혈성 또는 괴사성 췌장염이 단일사례들로 보고되었다.

이 약 치료 도중 및 치료 종료 이후 혈청 아밀라아제가 상승할 수 있다.

- 신장 및 비뇨기 질환

L-아스파라기나제를 포함한 요법과 함께 치료 중에 급성 신부전이 드물게 발생할 수 있다.

- 피부 및 피하조직 질환

알레르기 반응이 피부에 나타날 수 있다. L-아스파라기나제와 관련하여 독성표피괴사용해(라이엘증후군) 1건이 기술되었다.

-내분비 질환

내분비 췌장 기능의 변화가 흔히 관찰되며, 주로 비정상적 당 대사의 형태로 나타난다. 일반적으로 인슐린 투여에 반응하는 당뇨병케톤산증 및 고삼투성고혈당증이 둘 다 보고되었다.

- 대사 및 영양 질환

혈청 지질의 변화가 관찰되었으며, 대부분의 경우 임상적 증상이 없는 혈청 지질 값의 변화가 매우 흔하게 나타났다. 혈청 요소의 증가는 주기적으로 발생하며, 이는 용량 비의존적이고 거의 대부분 전신성 대사 불균형의 징후이다.

- 전신 질환 및 투여부위 상태

투여 후 발열이 발생할 수 있으며, 이는 보통 자연적으로 회복된다.

- 면역계 질환

페그아스파르가제에 대한 특정 항체가 검출되었다. 이는 흔하지 않게 과민반응과 연관되어 있었다. 임상적 효능을 감소시키는 중화항체 또한 보고되었다.

생명을 위협하는 아나필락시스, 혈관부종, 입술부기, 안구부기, 홍반, 혈압감소, 기관지연축, 호흡곤란, 가려움증 및 발진을 포함하는 이 약에 대한 과민반응이 치료 중 발생할 수 있다.

- 간담도계 질환

간수치의 변화는 일반적이다. 혈청 아미노기전이효소 및 혈청 빌리루빈의 용량 비의존적인 상승이 흔하게 관찰된다.

지방간이 매우 빈번하게 관찰될 수 있다. 담즙정체, 황달, 간세포괴사 및 치명적 결과를 보이는 간부전이 드물게 보고되었다.

단백질 합성 장애는 혈청 단백질의 감소를 초래할 수 있다. 치료 도중 대부분의 환자에서 용량 비의존적으로 혈청 알부민이 감소하였다.

이 약의 이상반응은 천연형 비페길화 L-아스파라기나제 유형과 유사하다. (예, 천연형 대장균 유래L-아스파라기나제)

1) 아스파라기나제 항체

항-아스파라기나제 항체는 잠재적인 중화 활성으로 인한 낮은 아스파라기나제 활성과 연관이 있을 수 있다. 이러한 경우 다른 아스파라기나제로의 전환을 고려해야 한다.

아스파라기나제 활성의 가속화된 감소를 배제하기 위하여 혈청 또는 혈장 내 아스파라기나제 활성 수준을 측정하도록 한다.

2) 중추신경계 작용

이 약과의 병용은 중추 신경계 독성을 일으킬 수 있다. 뇌병증(가역적 후백질 뇌병증 증후군(RPLS) 포함)의 사례가 보고되었다.

이 약은 졸림, 혼돈, 경련으로 나타나는 중추신경계 증후 및 증상을 유발할 수 있다. 특히 이 약을 빈크리스틴 및 메토트렉세이트와 같은 신경독성 약물과 함께 사용하는 경우, 환자의 이러한 증상을 면밀하게 모니터링해야 한다.

3) 골수억제

페그아스파르가제는 직접적 또는 간접적으로 골수억제를 일으킬 수 있다(메토트렉세이트 또는 6-메캅토퓨린과 같이 다른 약제의 골수 억제 효과를 변경함으로써). 그러므로 이 약의 사용은 감염의 위험을 증가시킬 수 있다.

순환하는 림프구 수의 감소가 종종 상당히 뚜렷하고, 치료시작 후 첫날에는 정상 또는 매우 낮은 백혈수 수치가 종종 나타난다. 이것은 혈청 요산 수치가 현저히 상승한 것과 관련이 있을 수 있다. 요산 신병증이 발생할 수 있다. 치료 효과를 모니터하기 위하여, 말초 혈구수치 및 환자의 골수를 면밀하게 관찰해야 한다.

4) 고암모니아혈증

아스파라기나제는 아스파라긴 및 글루타민을 아스파르트산 및 글루탐산으로 빠르게 전환하도록 촉진시키며, 암모니아는 두 반응의 공유된 반응물이다. 따라서 아스파라기나제의 정맥 투여로 투여 후 혈중 암모니아 농도가 급격하게 증가될 수 있다.

고암모니아혈증은 본질적으로 일시적이며, 오심, 구토, 두통, 어지러움 및 발진이 포함될 수 있다. 중증 사례의 경우, 뇌병증은 간장애가 있거나 또는 없는 상태로 진행될 수 있으며, 특히 고령자에서는 생명을 위협하거나 치명적일 수 있다. 고암모니아혈증의 증상이 나타날 경우, 암모니아 수치를 면밀하게 관찰해야 한다.

5) 피임

이 약을 치료받는 동안 및 이 약 중단 후 적어도 6개월 동안 효과적인 비경구용 피임방법을 사용해야 한다. 경구 피임약과 페그아스파르가제 간의 간접적 상호작용을 배제할 수 없으므로, 경구 피임약의 사용은 적절한 피임 방법으로 고려되지 않는다.

6) 나트륨농도

이 제품의 나트륨 함량은 용량 당 1mmol 미만으로, 기본적으로 ‘나트륨-불포함’에 해당한다.

페그아스파르가제에 의한 혈청 단백질 감소는 단백질이 결합된 다른 약물의 독성을 증가시킬 수 있다.

또한, 페그아스파르가제는 단백질 합성 및 세포 분열을 억제함으로써, 세포분열을 거쳐 약효를 내는 다른 약물(예, 메토트렉세이트)의 작용 기전을 방해할 수 있다.

메토트렉세이트와 시타라빈은 이 약과 다르게 상호작용 할 수 있다.: 이전에 투여한 경우, 페그아스파르가제의 작용을 상승적으로 증가시킬 수 있다. 만약 이 성분들을 이 약 이후에 투여할 경우, 페그아스파르가제의 효과는 반대로 약화될 수 있다.

페그아스파르가제는 CYP 효소와 상호작용이 있는 다른 화학 요법과의 병용 뿐만 아니라 단백질 합성 및 간기능에 대한 영향에 근거할 때, 다른 약물의 대사 및 클리어런스를 방해할 수 있다.

이 약의 사용은 응고 인자의 변동을 초래할 수 있다. 이는 출혈 및/또는 혈전증의 경향을 촉진시킬 수 있다. 그러므로 쿠마린, 헤파린, 디피리다몰, 아세틸살리실산 또는 비스테로이드성 항염증제와 같은 항응고제와 병용 투여하는 경우 또는 메토트렉세이트, 다우노루비신, 코르티코스테로이드를 포함한 화학요법을 병용 투여하는 경우에는 주의해야 한다.

글루코코르티코이드(예, 프레드니손)와 페그아스파르가제를 동시에 투여하는 경우, 응고 파라미터(예,피브리노겐 감소 및 항트롬빈 III 결핍, ATIII) 의 변화가 더욱 확연할 수 있다.

페그아스파르가제를 글루코코르티코이드와 동시에 투여할 경우, 덱사메타손의 노출이 증가할 가능성이 있으며, 어린이 및 청소년에서 글루코코르티코이드 유발성 골괴사의 위험을 증가시킬 수 있다. 이는 특히 여아에서 더 높은 발병률을 보인다. (1. 경고 및 3. 이상반응 참조)

빈크리스틴의 즉각적인 치료 또는 동시 치료는 페그아스파르가제의 독성을 증가시킬 수 있다. 빈크리스틴 투여 전에 이 약을 투여하는 것은 빈크리스틴의 신경독성을 증가시킬 수 있다. 그러므로 독성을 최소화하기 위하여, 이 약 투여 최소 12시간전에 빈크리스틴을 투여해야 한다.

경구 피임약의 간클리어런스를 저해할 수 있는 페그아스파르가제의 간독성으로 인하여 페그아스파르가제와 경구 피임약의 간접적 상호작용 가능성을 배제할 수 없다. 따라서, 이 약과 경구 피임약의 병용 투여는 권장되지 않는다. 임신 가능성이 있는 여성은 경구 피임약 이외의 다른 피임방법을 사용해야 한다.

생백신과 동시에 예방접종 할 경우 페그아스파르가제의 면역 억제 활성, 기저질환의 존재 및 화학요법과의 병용으로 인하여 심각한 감염의 위험이 증가할 수 있다. 따라서, 생백신은 전체 항백혈병성 치료 종료 후 적어도 3개월이 지난 이후에 접종해야 한다.

1) 가임여성/남성 및 여성의 피임

남성 및 여성은 치료 도중 및 이 약 투여 중단 후 적어도 6개월동안 효과적인 피임방법을 사용해야 한다. 경구 피임약과 페그아스파르가제의 간접적 상호작용을 배제할 수 없으므로, 경구 피임약은 이러한 임상 상황에서 충분히 안전한 피임방법으로 간주되지 않는다. 임신 가능성이 있는 여성은 경구 피임약 이외의 다른 피임방법을 사용해야 한다.

2) 임부

임부에서의 L-아스파라기나제의 사용에 대한 데이터는 제한적이며, 이 약 사용에 대한 데이터는 없다. 동물에서 페그아스파르가제에 대한 생식 연구는 실시되지 않았으나, L-아스파라기나제에 대한 동물 연구에서 최기형성이 나타났다. 그러므로 이 약의 약리학적 특성에 기인하여, 여성의 임상적 상태가 페그아스파르가제 치료를 필요로 하지 않는 한 이 약을 임신 중에 투여해서는 안된다.

3) 수유부

페그아스파르가제의 모유로의 분비 여부는 알려져 있지 않다. 이 약의 약리학적 특성에 기인하여, 모유수유 신생아/유아에 대한 위험을 배제할 수 없다. 예방 조치로서, 이 약의 치료 중에는 모유 수유를 중단해야 하며, 이 약 투여를 중단할 때까지 수유를 다시 시작해서는 안된다.

4) 수태능

페그아스파르가제의 수태능에 대한 영향 연구는 실시되지 않았다.

이 약의 과량투여 사례가 보고되었다. 과량투여 후 간효소 증가, 발진 및 고빌리루빈혈증이 관찰되었다. 과량투여에 대한 구체적인 약물 치료는 없다. 과량투여의 경우, 환자의 이상반응 징후 및 증상을 면밀히 관찰하고, 증상 및 보조 치료로 적절하게 관리해야 한다.

이 약은 운전 및 기계 조작 능력에 중대한 영향을 미친다. 이 약 및 다른 화학요법을 투여 받은 환자에서 다음의 이상반응이 보고되었다: 졸림, 혼돈, 어지러움, 실신, 발작.

이 약 투여 도중 운전 및 기계 조작 능력을 손상하는 이상반응을 경험할 경우, 운전 및 기계조작을 하지 않도록 권고해야 한다.

이 약은 접촉 시 자극을 유발할 수 있다. 따라서 분말은 특히 주의하여 취급하고 투여해야 한다. 증기 흡입, 피부 및 점막, 특히 안구와의 접촉을 피해야 한다. 만약 이 약이 안구, 피부 또는 점막에 닿았을 경우, 즉시 과량의 물로 최소 15분 이상 씻는다.

이 약은 재구성 후 정맥 주입 또는 근육 내 주사한다. 분말은 투여 전에 주사용수 5.2ml로 재구성해야한다.

1) 주의사항

- 의약품 취급 및 조제 방법에 대하여 교육을 받아야 한다. 임부는 이 약을 사용하지 않도록 한다.

- 무균상태에서 취급해야 한다.

- 적절한 항암제 취급 절차를 준수해야 한다.

- 이 약을 취급할 때는 일회용 장갑 및 보호복을 사용하는 것을 권장한다.

- 장갑을 포함한 모든 물품은 고온에서 소각할 수 있도록 고위험 폐기물 처리백에 넣어야 한다.

2) 재구성 용액 조제(Reconstitution)

- 주사용수 5.2ml를 21게이지 주사기를 사용하여 바이알에 주입한다.

- 분말이 재구성될 때까지 바이알을 부드럽게 돌려 혼합한다.

- 재구성 후, 용액은 무색 투명하고 눈에 보이는 이물이 없어야 한다. 만약 재구성 용액이 탁하거나 침전물이 생성된 경우 사용하지 않는다. 흔들지 않는다.

- 재구성된 용액은 미생물 오염의 위험이 배제되지 않는 한, 즉시 사용해야한다. (물리화학적 특성에서, 재구성된 용액의 안정성은 25℃ 이하에서 24시간 동안 입증되었다.) 즉시 사용하지 않을 경우, 사용 중 보관 기간과 조건은 사용자의 책임이다.

3) 투여

- 투여 전 미립자가 있는지 확인해야 하며, 눈에 보이는 이물이 없는 무색 투명한 용액만을 사용해야 한다.

- 이 약은 정맥 주입 또는 근육내 주사해야 하며 용액은 천천히 투여해야 한다.

근육주사 시, 소아 및 청소년의 경우 2ml, 성인의 경우 3ml를 초과하지 말아야 한다.

정맥투여용으로, 재구성용액은 0.9% 염화나트륨 주사액 100ml 또는 5% 포도당 주사액으로 희석해야 한다. 희석 용액을 이미 주입된 0.9% 염화나트륨 주사액 100ml 또는 5% 포도당 주사액과 함께 1~2시간에 걸쳐 투여한다. 이 약 투여 시 동일한 정맥 주사선을 통해 다른 용액을 주입하지 않는다.

재구성 용액 조제 및 희석이 검증된 무균조건에서 실시되지 않는 한, 희석된 용액은 즉시 사용해야 한다. (물리화학적 특성에서, 희석된 용액의 안정성은 2~8℃에서 48시간 동안 입증되었다.) 만약 즉시 사용하지 않는다면, 사용 중 보관 기간과 조건은 사용자의 책임이다.

4) 폐기

이 약은 1회용으로 사용한다. 사용하지 않은 약이나 폐기물은 폐기해야 한다.