의약품상세정보

졸겐스마주(오나셈노진아베파르보벡)

졸겐스마주(오나셈노진아베파르보벡)

기본정보

의약품정보 - 성상, 업체명, 전문/일반, 허가일, 품목기준코드, 표준코드
제품명 졸겐스마주(오나셈노진아베파르보벡)
성상 해동 전에는 불투명한 흰색의 고체이며, 해동 후에는 투명 내지 약간 불투명하고, 무색 내지 희미한 흰색의 액으로 무색투명한 플라스틱 바이알에 든 주사제
업체명
위탁제조업체
전문/일반 전문의약품(희귀)
허가일 2021-05-28
품목기준코드 202104217
표준코드

생동성 시험 정보

생동성시험정보가 확인되지 않는 경우 '의약품상세정보'를 참조하시기 바랍니다.

원료약품 및 분량

유효성분 : 오나셈노진아베파르보벡

총량 : 1바이알(5.5 밀리리터) 중-  |  성분명 : 오나셈노진아베파르보벡  |  분량 : 1.1x10^14 vg(벡터게놈)  |  단위 : 분류되지 않는 함량단위  |  규격 : 별규  |  성분정보 :   |  비고 : 세포주: HEK293, 벡터: AAV9벡터

첨가제 : 주사용수,폴록사머188,염산,염화마그네슘,염화나트륨,트로메타민

총량 : 1바이알(8.3 밀리리터) 중-  |  성분명 : 오나셈노진아베파르보벡  |  분량 : 1.7x10^14 vg(벡터게놈)  |  단위 : 분류되지 않는 함량단위  |  규격 : 별규  |  성분정보 :   |  비고 : 세포주: HEK293, 벡터: AAV9벡터

첨가제 : 폴록사머188,주사용수,염화마그네슘,염화나트륨,트로메타민,염산

효능효과

Survival Motor Neuron 1(SMN1) 유전자에 이중대립형질 돌연변이가 있는 척수성 근위축증(Spinal Muscular Atrophy, SMA) 환자에서 다음 중 어느 하나에 해당하는 경우 :

- 제1형의 임상적 진단이 있는 경우

- Survival Motor Neuron 2(SMN2) 유전자의 복제수가 3개 이하인 경우

용법용량

1) 이 약은 단회 투여한다. 이 약의 투여 후 AAV9 캡시드에 대한 면역 반응이 일어나므로, 이 약을 환자에 재투여해서는 안 된다.

2) 이 약은 체중 킬로그램 당 1.1 × 1014개 벡터 게놈(vg/kg)을 60분에 걸쳐 천천히 정맥 주입다(표 1 참조). 정맥 내 급속 또는 일시 주입으로 투여해서는 안 된다.

[표 1]  환자 체중에 따른 권장 용량

환자 체중 구간 (kg)

용량 (vg)

총 투여 용량a (mL)

2.6 – 3.0

3.3 x 1014

16.5

3.1 – 3.5

3.9 x 1014

19.3

3.6 – 4.0

4.4 x 1014

22.0

4.1 – 4.5

5.0 x 1014

24.8

4.6 – 5.0

5.5 x 1014

27.5

5.1 – 5.5

6.1 x 1014

30.3

5.6 – 6.0

6.6 x 1014

33.0

6.1 – 6.5

7.2 x 1014

35.8

6.6 – 7.0

7.7 x 1014

38.5

7.1 – 7.5

8.3 x 1014

41.3

7.6 – 8.0

8.8 x 1014

44.0

8.1 – 8.5

9.4 x 1014

46.8

8.6 – 9.0

9.9 x 1014

49.5

9.1 – 9.5

1.05 x 1015

52.3

9.6 – 10.0

1.10 x 1015

55.0

10.1 – 10.5

1.16 x 1015

57.8

10.6 – 11.0

1.21 x 1015

60.5

11.1 – 11.5

1.27 x 1015

63.3

11.6 – 12.0

1.32 x 1015

66.0

12.1 – 12.5

1.38 x 1015

68.8

12.6 – 13.0

1.43 x 1015

71.5

13.1 – 13.5

1.49 x 1015

74.3

13.6 – 14.0

1.54 x 1015

77.0

14.1 – 14.5

1.60 x 1015

79.8

14.6 – 15.0

1.65 x 1015

82.5

15.1 – 15.5

1.71 x 1015

85.3

15.6 – 16.0

1.76 x 1015

88.0

16.1 – 16.5

1.82 x 1015

90.8

16.6 – 17.0

1.87 x 1015

93.5

17.1 – 17.5

1.93 x 1015

96.3

17.6 – 18.0

1.98 x 1015

99.0

18.1 – 18.5

2.04 x 1015

101.8

18.6 – 19.0

2.09 x 1015

104.5

19.1 – 19.5

2.15 x 1015

107.3

19.6 – 20.0

2.20 x 1015

110.0

20.1 – 20.5

2.26 x 1015

112.8

20.6 – 21.0

2.31 x 1015

115.5

a 투여 용량은 환자 체중 구간의 상한치를 이용하여 계산되었다.

* 이 약의 키트는 두 사이즈의 바이알로 구성되어 있다(5.5 mL 또는 8.3 mL).

3) 이 약의 투여 전에 베이스라인 항-AAV9 항체 검사를 실시한다. 항-AAV9 항체 역가가 >1:50으로 보고되는 경우 재검사를 실시할 수 있다(사용상의 주의사항 ‘5. 일반적인 주의사항 4) 면역원성’ 항 참조).

4) 급성 또는 만성의 조절되지 않는 활성 감염을 동반한 환자는 감염이 치료되거나 조절될 때까지 이 약 투여를 연기해야 한다. 이 약 투여 시 감염의 임상 징후나 증상이 있어서는 안 된다(사용상의 주의사항 ‘4. 약물이상반응’ ‘5. 일반적인 주의사항 3) 전신면역반응’ 항 참조).

5) 이 약의 투여 전/후의 전신 코르티코스테로이드 치료

일부 환자들이 이 약의 치료 후 간 아미노전이효소의 일시적인 상승을 경험하였다.

발생 가능한 간 아미노전이효소의 상승을 관리하기 위해 모든 환자들은 이 약의 투여 전 및 후에 전신 코르티코스테로이드를 경구로 투여 받아야 한다(사용상의 주의사항 ‘1. 경고’ 항 및 ‘5. 일반적인 주의사항 2) 간독성 ’ 항 참조).

이 약의 투여 하루 전에 경구 프레드니솔론 1 mg/kg/day(또는 다른 코르티코스테로이드를 사용하는 경우 당량)으로 전처치하고, 이 약 투여 후 프레드니솔론을 30일 동안 1일 1회 1 mg/kg/day(또는 다른 코르티코스테로이드를 사용하는 경우 당량)씩 투여해야 한다.

전신 코르티코스테로이드 30일 치료 기간 종료 시, 임상 검사와 ALT(알라닌 아미노전이효소), AST(아스파테이트 아미노전이효소) 및 총 빌리루빈 검사를 통해 간기능을 확인한다.

이상 소견이 없는 환자의 경우 [임상 검사, 총 빌리루빈, 및 ALT 및 AST 수치 < 2 × ULN(정상 상한치)], 전신 코르티코스테로이드를 갑작스럽게 중단해서는 안 되며 용량을 점차적으로 줄여나간다. 이후 28일에 걸쳐 코르티코스테로이드 용량을 점차 감량하여 중단한다.

간기능 이상이 지속된 경우, AST 및 ALT 수치가 모두 2 x ULN 미만이 되고 다른 모든 평가치가 정상 범위로 돌아올 때까지 전신 코르티코스테로이드(경구 프레드니솔론 1 mg/kg/day 당량)를 지속하고, 이후 28일 혹은 필요한 경우 더 긴 기간에 걸쳐 코르티코스테로이드 용량을 점차 감량하여 중단한다. 전신 코르티코스테로이드를 갑작스럽게 중단해서는 안 되며 용량을 점차적으로 줄여나간다.

간 기능은 이 약의 투여 이후 적어도 3개월 동안 모니터링해야 한다.

환자가 경구 프레드니솔론 1 mg/kg/day 당량의 코르티코스테로이드에 적절히 반응하지 않을 경우, 소아 소화기 전문의 또는 소아 간 전문의와 상의한다. 경구 코르티코스테로이드 요법에 내약성이 없거나 치료 효과가 없는 경우, 임상적으로 요구되는 바와 같이 정맥 내 코르티코스테로이드가 고려될 수 있다.

프레드니솔론 대신 다른 코르티코스테로이드가 사용될 경우, 이 약의 투여 30일 이후 코르티코스테로이드의 감량 및 중단을 위해 유사한 고려 사항 및 접근 방법을 적절히 취해야 한다.

사용상의주의사항

1. 경고

1) 이 약을 투여 받은 후 급성의 아미노전이효소 증가가 발생할 수 있다

2) 기존에 간 손상이 있는 환자의 경우 급성의 심각한 간손상 위험이 더 커질 수 있다.

3) 이 약 투여 전 모든 환자에서 임상 검사 및 실험실 평가(예, AST(아스파테이트아미노전이효소), ALT(알라닌아미노전이효소), 총 빌리루빈, 프로트롬빈 시간)를 통해 간 기능 평가를 실시해야 한다. 이 약 투여 전 및 후에 모든 환자에게 전신 코르티코스테로이드를 투여해야 한다. 이 약 투여 후 3개월 이상 간 기능을 모니터링해야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

이 약의 주성분 또는 이 약의 다른 성분들에 과민성이 있는 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

간장애 환자에서 이 약의 치료는 신중히 고려되어야 한다(‘1. 경고’ 항 및 ‘4. 약물이상반응’, ‘5. 일반적인 주의사항 2) 간독성’ 항 참조).

4. 약물이상반응

안전성 프로파일 요약

이 약의 안전성은 5 건의 공개 임상시험(CL-101, CL-303, CL-302, CL-304, CL-306) 및 1 건의 장기 관찰 추적 시험(LT-001)에서 이 약(1.1 x 1014 vg/kg)을 투여 받은 99명의 환자에서 평가되었다. 투여 당시 연령 범위는 0.3개월 - 7.9개월(몸무게 범위 3.0 kg – 8.4 kg) 이었다.

이 약의 투여 이후 보고된 가장 빈번한 약물이상반응(발생률 ≥ 5%)은 아미노전이효소 상승, 아스파테이트 아미노전이효소 상승, 고아미노전이효소혈증, 구토, 알라닌 아미노전이효소 상승, 및 발열이었다.

임상시험에서 나타난 약물이상반응 요약표

이 약을 정맥으로 투여받은 환자에서 확인된 약물이상반응이 [표 1]에 기재되어 있다.

임상시험에서의 약물이상반응은 MedDRA 기관계 대분류(system organ class)에 따라 열거되었다. 각 기관계 대분류 마다 약물이상반응은 가장 빈도가 높은 반응을 첫 번째로 하여 빈도 순으로 기재되었다. 각 빈도 그룹마다 약물이상반응은 심각도의 감소 순으로 기재되었다. 또한, 각 약물이상반응에 상응하는 빈도 구분은 다음의 관례에 기반한다(CIOMS III): 매우 흔하게(≥1/10); 흔하게(≥1/100 - <1/10); 흔하지 않게(≥1/1,000 - <1/100); 드물게(≥1/10,000 - <1/1,000); 매우 드물게(<1/10,000).

[표 1] 이 약을 정맥주입으로 치료받은 후 나타난 약물이상반응 요약표

약물이상반응

비율, % (N=99)

빈도 구분

혈액 및 림프계 장애

혈소판감소증

4.0

흔하게

각종 위장관 장애

구토

8.1

흔하게

간담도계 장애

고아미노전이효소혈증

8.1

흔하게

전신 장애 및 투여 부위 병태

발열

5.1

흔하게

임상 검사

아미노전이효소 상승

11.1

매우 흔하게

아스파테이트아미노전이효소 상승

10.1

매우 흔하게

알라닌아미노전이효소 상승

7.1

흔하게

간 효소 상승

4.0

흔하게

트로포닌 상승

3.0

흔하게

트로포닌 T 상승

2.0

흔하게

간 기능 검사 상승

2.0

흔하게

혈소판 수 감소

2.0

흔하게

자발 보고 및 문헌 사례에서 나타난 약물이상반응 (빈도 알려지지 않음)

다음 약물이상반응은 자발 보고와 문헌 사례를 통한 이 약의 시판 후 경험에서 얻어졌다. 이 반응은 불분명한 규모의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것으로, 빈도를 신뢰성 있게 예측하는 것이 가능하지 않으므로 빈도는 ‘알려지지 않음’으로 분류하였다. 약물이상반응은 MedDRA 기관계 대분류(system organ class)에 따라 열거되었다. 각 기관계 대분류에서 약물이상반응은 심각도가 낮아지는 순서대로 표시되었다.

[표 2] 자발 보고 및 문헌 사례에서 나타난 약물이상반응 (빈도 알려지지 않음)

혈액 및 림프계 장애

혈전성 미세혈관 병증

간담도계 장애

급성 간 부전

급성 간 손상

특정 약물이상반응

간담도 장애

임상시험 중 이 약을 투여받은 환자에서 최대 12%가 ULN의 2배가 넘는(일부의 경우 20배가 넘는) 아미노전이효소의 상승이 보고되었으며, 약물과 관련된 것으로 간주되었다. 이 환자들에서 임상적 증상은 없었고 임상적으로 유의한 빌리루빈의 상승이 있었던 환자들은 없었다. 혈청 중의 아미노전이효소의 상승은 일반적으로 프레드니솔론 치료 후 후유증 없이 회복되었다.

임상시험 외의 시판 후 경험에서 투여 전후의 예방적 코르티코스테로이드 투여에도 불구하고, 이 약 치료 후 2개월 이내에 급성 간부전의 징후 및 증상(예: 황달, 응고증, 뇌병증)이 발생한 소아에 대한 보고가 있었다. 사례 보고에 따르면, 진단에 따라 코르티코스테로이드를 이용한 면역조절 치료가 이루어졌으며 해당 소아들은 회복되었다.

일시적 혈소판감소증

임상시험 중 평균 혈소판 수의 기저치 대비 일시적 감소(4.1%)가 투여 후 여러 시점에서 관찰되었으며, 보통 2주 내에 해소되었다. 혈소판 수의 감소는 치료 첫 주 동안 더 현저히 나타났다. 혈소판 감소와 연관된 임상적 증상을 나타낸 환자는 없었다(‘5. 일반적 주의 5) 혈소판 감소증’ 항 참조).

트로포닌-I 수치 상승

이 약 투여 후 심장 트로포닌-I 수치가 0.2 mcg/L까지 상승하는 것이 관찰되었다. 이 소견의 임상적인 관련성은 알려지지 않았다(‘5. 일반적 주의 7) 트로포닌-I 상승’ 항 참조).

면역원성

임상시험 중 이 약 투여 전 및 후 항-AAV9 항체 역가가 평가되었다. 이 약을 투여 받은 모든 환자들은 베이스라인에서 항-AAV9 항체 역가가 ≤ 1:50 이었다. 1시점을 제외한 모든 시점에서 모든 환자들의 AAV9 펩타이드에 대한 항체 역가가 베이스라인 대비 평균적으로 증가하였으며, 이는 비-자기 바이러스 항원에 대한 정상 반응을 반영한다. 일부 환자들은 정량 한계를 초과하는 항-AAV9 역가를 보였으나, 대부분의 경우 임상적으로 유의한 약물이상반응은 나타나지 않았다. 따라서 높은 항-AAV9 항체 역가와 약물이상반응 발생가능성과 유효성 평가변수 간의 상관 관계는 확립되지 않았다(‘5. 일반적인 주의사항 4) 면역원성’ 항 참조).

AVXS-101-CL-101 임상시험에서 16 명의 환자들이 항-AAV9 항체 역가에 대해 스크리닝되었다: 13 명은 1:50보다 낮은 역가를 나타내어 시험에 등록되었다; 3 명은 1:50보다 높은 역가를 나타냈는데, 그 중 2 명은 모유 수유 중단 후 재평가되었고 역가가 1:50보다 낮은 것으로 측정되어 2명 모두 시험에 등록되었다. 항-AAV9 항체에 대해 혈청 반응 양성인 산모에서 모유 수유가 제한되어야 하는지 여부에 대해서는 알려진 바가 없다. 환자들은 모두 이 약의 투여 전 항-AAV9 항체 역가가 ≤ 1:50였고, 이후에 항-AAV9 항체 역가의 상승을 입증하였다(적어도 1:102,400, 최대 1:819,200 초과). 이 약으로 치료받은 환자 중 이식유전자(transgene)에 대한 면역 반응을 나타낸 환자는 없었다.

항체 형성의 검출은 검사법의 민감도와 특이도에 매우 의존적이다. 또한, 검사에서 관찰된 항체(중화 항체를 포함)의 양성 빈도는 검사 방법론, 검체 조작, 검체 수집 시점, 병용 의약품 및 기저 질환을 포함한 여러 요인에 의해 영향을 받을 수 있다(‘5. 일반적 주의’ 항 및 ‘13. 전문가를 위한 정보’ 항 참조).

5. 일반적 주의

⦁ 이 약의 반복 투여에 대한 안전성 및 유효성은 평가되지 않았다.

⦁ 이 약은 진행된 척수성 근위축증 환자(예, 완전한 사지 마비, 영구적인 인공호흡기 의존)에 대해 평가되지 않았다.

1) 중증으로 진행된 척수성 근위축증

척수성 근위축증은 운동 뉴런에 진행성이고 비가역적인 손상을 일으키므로, 증상성 환자에서 이 약의 유익성은 치료 시점에서의 질환 중증도에 의존적이며, 일찍 치료할수록 더 큰 유익을 얻을 가능성이 높다.

진행성 운동 뉴런 소실은 비가역적이다. 의사는 극심한 근육 쇠약 및 호흡 부전 상태의 환자, 영구적 인공호흡 의존 환자 및 삼킴 곤란 환자에서는 이 약의 유익성이 심각하게 감소된다는 점을 고려해야 한다.

성장 능력이 없고 영구적 인공호흡으로 삶을 연명하는 중증으로 진행된 척수성 근위축증 환자에서 이 약의 유익/위험 프로파일은 확립되지 않았다.

2) 간독성

⦁ AAV 벡터의 투여는 심각할 수 있는 아미노전이효소 상승을 유발할 수 있다.

⦁ 이 약 투여 후 급성 중증 간 손상 및 급성 간 부전이 발생했다.

⦁ 기존에 간장애 또는 급성 간 바이러스 감염이 있었던 환자는 급성 중증 간 손상/ 급성 간 부전의 위험이 더 높다.

⦁ > 2 x ULN(정상상한치)의 ALT, AST 또는 총 빌리루빈 수치(신생아 황달로 인한 경우는 제외)를 보이는 환자는 이 약 임상시험에서 연구되지 않았다.

⦁ 이 약 투여 전에 모든 환자에 대해 임상 검사 및 실험실 검사(예. AST, ALT 및 총 빌리루빈 수치)를 통해 간 기능을 평가해야 한다.

⦁ 아미노전이효소 상승 가능성을 줄이기 위해, 모든 환자들은 이 약의 투여 전 및 후에 전신 코르티코스테로이드를 투여받아야 한다.

⦁ 이 약 투여 후에는 적어도 3개월 동안 간기능을 계속 모니터링 해야 한다.

⦁ 기존에 간장애가 있는 환자는 이 약 투여의 위험 및 유익을 치료하지 않을 경우의 위험과 비교하여 신중히 평가해야 한다.

일반적으로 ALT 및/또는 AST 수치 상승, 그리고 때때로 급성의 심각한 간 손상 또는 급성 간 부전으로 나타나는 면역-매개 간독성이 포함된 전신 면역 반응이 이 약 투여 후 보고되었다.

면역 매개 간독성은 프레드니솔론 지지 요법의 투여 기간 연장, 증량, 또는 코르티코스테로이드의 점진적 감량 기간 연장을 포함한 코르티코스테로이드 치료법의 조정이 필요할 수 있다 (용법∙용량 및 사용상의 주의사항 ‘4. 약물이상반응’ 항 참조).

AST, ALT 및 총 빌리루빈 수치는 이 약의 투여 전, 투여 후 30일 동안은 매주 1회, 그 이후 60일 동안은 격주로, 코르티코스테로이드의 감량 기간이 종료될 때까지(또는 필요시 그보다 길게) 모니터링되어야 한다. 전신 코르티코스테로이드의 점진적 감량 및 중단은 AST/ALT 수치 < 2 × ULN이 될 때까지 고려해서는 안 된다(용법∙용량 참조).

3) 전신 면역 반응

감염(예. 호흡기)을 동반하는 경우 심각한 전신 면역 반응의 위험이 증가될 수 있다. 감염의 진단 및 적극적인 관리가 권고된다. 감염을 동반하는 환자는 감염이 치료되거나 조절될 때까지 이 약의 투여를 연기해야 한다(용법∙용량 참조).

호흡기세포융합바이러스(RSV)의 계절적 예방법(seasonal prophylaxis)이 권고되며 최신으로 관리되어야 한다.

의사는 코르티코스테로이드 치료 기간의 연장 또는 용량 증가에 따른 부신 기능 부전의 가능성에 대해 인지하고 있어야 한다.

4) 면역원성

이 약의 임상시험에서, 환자들은 이 약 투여 전에 항-AAV9 항체 역가가 ≤ 1:50 인 것을 확인해야 했다. 이 약의 투여가 기존에 항-AAV9 항체 역가가 더 높았던 환자에서 면역 반응의 위험을 유발하는지 여부는 확실히 밝혀지지 않았다. 베이스라인에서 항-AAV9 항체 역가가 > 1:50인 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 이 약의 투여 전에 항-AAV9 항체의 존재 여부에 대해 검사를 실시해야 한다. 항-AAV9 항체 역가가 > 1:50으로 보고되는 경우 재검사를 실시할 수 있다. 이 약의 투여 후 AAV9 캡시드에 대한 면역 반응이 일어난다.

5) 혈소판감소증

이 약의 임상시험 중 혈소판 수의 일시적 감소가 관찰되었으며, 이 중 일부는 혈소판감소증의 기준에 부합하였다(‘4. 약물이상반응’ 항 참조). 대부분의 경우 가장 낮은 혈소판 수치는 이 약 투여 후 첫 주에 관찰되었다.

이 약 투여 전에 혈소판 수를 확인해야 하며, 이후 정기적으로 모니터링해야 한다; 혈소판 수가 베이스라인 수준으로 돌아올 때까지 첫 번째 달에는 주 1회, 두 번째 및 세 번째 달에는 격주로 실시한다.

6) 혈전성 미세혈관병증

시판 후 경험에서 이 약 투여 후 혈전성 미세혈관 병증(Thrombotic microangiopathy, TMA)이 보고되었다(‘4. 약물이상반응’ 항 참조). 혈전성 미세혈관 병증은 혈소판 감소증, 미세혈관 병증 용혈성 빈혈, 급성 신장 손상이라는 특징을 가진다. 보고된 사례들은 이 약을 투여하고 약 1주일 후에 발생한 것으로 보고되었다. 일부 사례에서, 동시에 발생하는 면역계 활성화(예, 감염, 백신 접종)가 보고되었다.

혈소판 감소증이 혈전성 미세혈관 병증의 주요 특징이기 때문에 혈전성 미세혈관 병증의 징후 및 증상(예: 고혈압, 타박상 증가, 발작 및 소변 배출량 감소) 뿐 아니라 혈소판 수도 이 약 투여 1주일 후 그리고 이후 정기적으로 모니터링해야 한다(‘5. 일반적 주의 5) 혈소판감소증’ 항 참고). 혈소판 감소증이 발생하면 용혈성 빈혈 및 신 기능장애에 대한 진단 시험을 포함한 추가적인 평가를 실시해야 한다.

7) 트로포닌-I 상승

이 약의 투여 후 심장 트로포닌-I 수치의 일시적 증가가 관찰되었다(‘4. 약물이상반응’ 항 참조). 일부 환자에서 확인된 트로포닌-I 수치의 상승은 심근 조직 손상의 가능성을 시사할 수 있다. 마우스 시험에서 관찰된 심장독성 결과에 근거하여(’13. 전문가를 위한 정보’ 항 참조) 이 약 투여 전에 트로포닌-I 수치를 확인해야 하며, 투여 후 적어도 3개월 동안(또는 SMA 환자들의 정상 참고치 범위 내 수치가 될 때까지) 모니터링해야 한다. 필요한 경우 심장전문의와의 상담을 고려한다.

8) 전신 코르티코스테로이드 투여 및 생백신

생백신을 이 약의 투여 전 및 후에 고용량의 코르티코스테로이드(즉, 일일 20 mg 또는 2 mg/kg 프레드니솔론 또는 당량을 ≥ 2주간 투여)를 투여 받는 환자에게 접종해서는 안 된다(‘6. 상호작용’ 항 참조).

6. 상호작용

상호작용 시험은 수행되지 않았다.

가능하다면, 이 약의 투여 전후 코르티코스테로이드의 병용 투여를 위해 환자의 예방접종 일정을 조정한다(용법∙용량 참조). 계절성 RSV 예방 치료는 금지되지 않는다.

MMR 및 수두 등의 생백신은 면역억제성을 갖는 스테로이드 용량을 투여 중인(즉, 일일 20 mg 또는 2 mg/kg 프레드니솔론 또는 당량을 ≥ 2주간 투여) 환자에서는 접종되어서는 안 되는데, 이는 고용량의 코르티코스테로이드가 이들 백신에 대한 면역 반응을 감소시킬 수 있기 때문이다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부

이 약의 임부에서의 사용과 관련하여 이용 가능한 자료는 없다. 이 약을 이용한 동물 생식 및 발생 독성 시험은 수행되지 않았다.

2) 수유부

이 약의 모유로의 이행 여부, 모유 수유 받은 영아에게 미치는 영향, 또는 모유 생산에 미치는 영향에 대하여 이용 가능한 자료는 없다.

8. 소아에 대한 투여

만삭 재태 연령에 도달하지 않은 미숙아에서 이 약의 투여는 신중히 고려되어야 한다. 이러한 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

만 2세 이상 또는 몸무게가 13.5 kg 이상의 환자에서의 경험은 제한적이다. 이러한 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

9.  간장애 및 신장애 환자에 대한 투여

1) 신장애 환자

신장애 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

2) 간장애 환자

간장애 환자에서 이 약의 치료는 신중히 고려되어야 한다(‘1. 경고’ 항 및 ‘4. 약물이상반응’, ‘5. 일반적인 주의사항 2) 간독성’ 항 참조).

10. 과량투여 시의 처치

임상시험으로부터 이 약의 과량 투여 관련하여 이용가능한 자료는 없다.

전신 면역 반응에 대한 프레드니솔론 용량의 조정, 면밀한 임상적 관찰 및 실험실 변수(임상적 화학 및 혈액학 포함)의 모니터링이 권고된다.

11. 적용상의 주의

1) 조제방법

⦁이 약은 무균조제되어야 한다.

⦁이 약을 해동 시킨다:

- 9-바이알 키트: 냉장고(2°C - 8°C)에서 약 12시간, 또는 20°C - 25°C에서 약 4시간

- 14-바이알 키트: 냉장고(2°C - 8°C)에서 약 16시간, 또는 20°C - 25°C에서 약 6시간

⦁이 약은 해동되지 않으면 사용해서는 안 된다.

⦁냉장고에서 해동하는 경우, 투여 당일에 냉장고에서 꺼낸다.

⦁이 약은 해동되었을 때 투명하거나 약간 불투명한 무색 또는 엷은 백색의 용액으로, 입자가 없다. 투여 전에 바이알에 입자성 물질 또는 변색이 있는지 육안으로 검사한다. 입자 또는 변색이 있으면 해당 바이알은 사용하지 않는다.

⦁흔들지 않는다.

⦁투여 직전에 모든 바이알로부터 시린지로 적절한 용량을 취하고, 시린지에서 공기를 제거하여 캡을 씌운 뒤, 실온에서 시린지를 투여 장소로 옮긴다.

⦁이 약은 시린지에 취한 후 8시간 이내에 사용해야 한다. 8시간 이내에 약물이 투여되지 않을 경우, 벡터가 담긴 시린지를 폐기한다.

⦁재동결시키지 않는다.

2) 배합금기

이 약은 다른 의약품과 혼합되어서는 안 된다.

12. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 보관

⦁제품은 투명한 바이알에 담겨 동결(≤ -60 °C) 상태로 운송 및 배송된다.

⦁키트는 수령 즉시 2°C - 8°C 에서 냉장보관 하여야 한다.

⦁이 약은 2°C - 8°C 에서 냉장보관 시, 수령 후 최대 14일간 안정하다.

⦁재동결시키지 않는다.

⦁수령 후 반드시 14일 이내에 사용해야 한다.

⦁해동 후, 이 약은 최대한 빠른 시간 내에 투여되어야 한다. 투여 용량을 시린지에 취한 후 8시간 이내에 투여해야 한다. 8시간 이내에 약물이 투여되지 않을 경우, 벡터가 담긴 시린지를 폐기한다.

⦁이 약은 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하여야 한다.

2) 사용 및 취급

⦁각 바이알은 단회 투여용이다.

⦁이 약은 유전자변형생물체를 포함한다. 이 약의 취급, 폐기 또는 사고 노출에 대해 적절한 주의를 요한다:

⦁이 약은 무균 조건에서 무균적으로 취급되어야 한다.

⦁이 약의 취급 및 투여 중에 개인 보호 장비(장갑, 보호 안경, 실험실 가운 및 소매 포함)를 착용해야 한다. 피부가 베였거나 긁힌 사람은 이 약을 다루어서는 안 된다.

⦁이 약의 모든 유출물은 흡수성이 있는 거즈 패드로 닦아내야 하며, 유출 공간은 표백제 용액으로 소독하고 알코올 천으로 닦는다. 청소에 사용된 모든 물건은 이중으로 봉하고 생물학적 유해물질 폐기물에 대한 각 기관의 가이드라인에 따라 폐기한다.

⦁이 약과 접촉했을 만한 모든 물건(예. 바이알, 멸균 천 및 주사침을 포함한 투여에 사용된 모든 물건)은 각 지역의 생물학적 안전성 가이드라인에 따라 폐기되어야 한다.

⦁사용한 바이알을 생물학적 유해물질 봉투에 넣어 밀봉하고 생물학적 유해물질 폐기물 용기에 폐기한다.

3) 사고 노출

⦁이 약에 대한 사고 노출을 피해야 한다.

⦁피부에 대한 사고 노출의 경우, 노출 부위를 비누와 물로 적어도 15분 간 철저히 세척한다. 눈에 대한 사고 노출의 경우, 노출 부위를 물로 적어도 15분 간 철저히 씻어 내린다.

4) 폐기

⦁모든 미사용된 의약품 또는 폐기물은 각 지역의 요건에 따라 폐기되어야 한다.

⦁이 약의 일시적 벡터 배출(shedding)은 주로 신체 노폐물을 통해 이루어진다. 환자의 대변을 적절히 취급하는 방법을 환자의 보호자에게 알려준다;

⦁이 약의 투여 이후 최소 1개월 동안 환자의 신체 노폐물에 직접 접촉할 경우 손-위생을 철저히 해야 한다.

⦁일회용 기저귀는 일회용 쓰레기 봉지에 담아 밀봉하고 일반 쓰레기로 버린다.

13. 전문가를 위한 정보

1) 약리작용 정보

척수성 근위축증(SMA)은 단일 유전자의 돌연변이가 근본 원인이다. 이 약은 이를 해결하기 위해 형질도입을 통해 세포 내로 SMN1(survival motor neuron 1) 유전자의 기능성 복제본을 전달하도록 설계되었으며, 운동 뉴런에서 SMN 단백질을 대체 발현함으로써 형질도입된 운동 뉴런의 생존과 기능을 촉진한다.

이 약은 AAV9 캡시드를 이용하여 안정하고 완전히 기능하는 사람 SMN 이식유전자를 전달하는 비-복제 재조합 AAV 벡터 유전자 치료제이다. AAV9 캡시드는 혈액뇌장벽을 통과하고 운동 뉴런을 형질도입시킬 수 있다. 이 약에 있는 SMN1 유전자는 형질도입된 세포의 핵 안에 에피솜 DNA로 존재하며, 유사분열 이후의 세포에서 장기간 동안 안정적으로 발현된다. AAV9 바이러스는 사람에서 질환을 유발하지 않는 것으로 알려져 있다. 이식유전자는 표적 세포에 자가-상보적인 이중 가닥 분자의 형태로 도입되며, 항시성 프로모터(constitutive promoter; cytomegalovirus enhanced chicken β actin hybrid)에 의해 추진되어 연속적이고 지속적으로 SMN 단백질을 발현하게 된다. 이러한 작용 기전은 비임상 시험 및 사람 체내 분포(biodistribution) 자료에 의해 뒷받침된다.

2) 약동학적 정보

타액, 소변 및 대변을 통해 신체로부터 배출되는 이 약의 벡터 양을 측정하기 위한 벡터 배출(shedding) 시험이 수행되었다.

이 약은 주입 이후 배출 검체에서 검출되었다. 이 약은 주로 대변을 통해 제거되며, 대부분이 투여 후 30일 이내에 제거된다.

체내 분포는 1.1 x 1014 vg/kg 용량으로 이 약의 주입 후 각각 5.7개월 및 1.7개월에 사망한 2명의 환자에서 평가되었다. 두 환자 모두 벡터 DNA가 간에서 가장 높은 수치로 확인되었다. 벡터 DNA는 비장, 심장, 췌장, 서혜부 림프절, 골격근, 말초 신경, 신장, 폐, 장, 생식샘, 척수, 뇌 및 흉선에서도 검출되었다. SMN 단백질 면역염색 시 척수 운동 뉴런, 뇌의 뉴런 및 아교 세포, 심장, 간, 골격근, 및 기타 조직에 전신적 SMN 발현이 나타났다.

3) 임상시험 정보

SMN1 유전자에 이중대립형질 돌연변이가 있는 SMA 소아 환자에서 이 약의 유효성은 2건의 공개, 단일군 임상시험(완료)와 1건의 공개, 단일군 임상시험(진행 중)에서 평가되었다.

(1) AVXS-101-CL-303 : SMA 환자에서의 3상 시험

AVXS-101-CL-303(CL-303 시험)은 완료된 3상, 공개, 단일군, 및 이 약의 치료 용량(1.1 × 1014 vg/kg)을 정맥 내 주입으로 단회 투여하는 시험이다. 22명의 SMN2 복제수 2인 영아기 발병 척수성 근위축증 환자가 등록되었다. 이 약으로 치료받기 전 22명의 환자 중 비침습적 인공환기의 도움을 필요로 하는 환자는 없었으며, 모든 환자는 경구만으로 먹일 수 있었다(즉, 비구강 영양이 필요하지 않음). 기준점에서 필라델피아 어린이 병원 영아 신경 근육 장애 검사 (CHOP-INTEND) 평균 점수는 32.0(범위 18 – 52)이었다. 치료 당시 22명 환자의 평균 연령은 3.7개월(범위 0.5 – 5.9개월)이었다. 22명의 등록 환자 중 21명의 환자가 영구적 인공환기 없이(예. 무-사건 생존) 10.5개월 이상의 월령까지 생존하였고, 20명의 환자는 14개월 이상(공동 일차 평가변수)의 월령까지 생존하였고, 20명의 환자는 18개월의 월령까지 무-사건 생존하였다. 3명의 환자는 시험을 완료하지 못하였고, 그 중 2명의 환자에서 사망 또는 영구적 인공환기 등의 사건이 발생하여, 14개월의 월령에 90.9%(95% CI: 79.7%, 100.0%)의 무-사건 생존(영구적 인공환기 없이 생존)에 도달하였다.

[그림 1] CL-303 시험에서 사망 또는 영구적 인공환기까지의 시간(개월)

PNCR = Pediatric Neuromuscular Clinical Research natural history cohort

CL-303 시험에서 시험 중 어떤 방문에서도 ≥ 30초 동안 보조 없이 앉기 지표를 달성한 14 명의 환자에서, 이 지표를 처음 입증했을 때의 연령 중앙값은 12.6개월이었다(범위 9.2 – 18.6개월). 13명의 환자(59.1%)에서 18개월 차 방문 시 ≥ 30초 동안 보조 없이 앉기 지표를 확인하였다(공동 일차 평가변수, p < 0.0001). 한 환자는 16개월에 30초 동안 보조 없이 앉기 지표를 달성하였으나, 18개월 차 방문에서는 이 지표가 확인되지 않았다. 303 시험 환자의 영상으로 확인된 발달 지표가 [표 3]에 요약되어 있다.

[표 3] CL-303 시험에서 영상 기록된 운동 지표 달성까지의 시간 중앙값

영상 기록된 지표

지표 달성한 환자 수

n/N (%)

지표 달성까지의 연령 중앙값 (개월)

95% 신뢰구간

고개 가누기

17/20* (85.0)

6.8

(4.77, 7.57)

누워있다가 옆으로 뒤집기

13/22 (59.1)

11.5

(7.77, 14.53)

30초 동안 보조 없이 앉기

14/22 (63.6)

12.5

(10.17, 15.20)

≥ 10초 동안 보조 없이 앉기

14/22 (63.6)

13.9

(11.00, 16.17)

* 2 명의 환자는 베이스라인 임상 평가에서 고개를 가눌 수 있는 것으로 보고되었다.

1명의 환자(4.5 %)는 12.9개월에 보조 받아 걸을 수 있었다. 질병의 자연 경과에 의하면, 시험 진입 기준에 부합한 환자는 보조 없이 앉아 있을 수 있는 능력에 도달하지 못할 것으로 예상되었고, 이들 환자 중 약 25 %만이 생후 14개월 이상 생존할(즉, 영구적 인공환기 없이 살아있을) 것으로 예상되었다. 또한, 전체 환자 22명 중 18명은 생후 18개월에 인공환기의 보조를 필요로 하지 않았다.

운동 기능의 향상 역시 CHOP-INTEND 측정을 통해 관찰되었다 [그림 2]. 21 명(95.5 %)이 ≥ 40점, 14 명(63.6 %)이 ≥ 50점, 9 명(40.9 %)이 ≥ 58점의 CHOP-INTEND 점수를 달성하였다. 치료받지 않은 SMA Type 1 환자는 CHOP-INTEND 점수 ≥ 40점을 달성하는 경우가 거의 없다.

[그림 2] CL-303 시험에서의 CHOP-INTEND 운동 기능 점수

(2) AVXS-101-CL-101 : SMA Type 1 환자에서의 1상 시험

완료된 CL-303 시험에서 보여진 결과는 이 약이 3.6 – 8.4 kg(0.9 - 7.9개월)의 환자 12 명에게 정맥 내 주입으로 단회 투여된 AVXS-101-CL-101(SMA Type 1 환자에서의 1상 시험, CL-101 시험)에 의해 뒷받침된다. 14개월 월령에서, 자연 경과 코호트에서는 25 %가 무-사건(즉, 영구적 인공환기 없이 생존)인 것에 비해, 치료받은 환자는 모두 무-사건이었다. 시험 종료 시(투여 후 24개월), 자연 경과 코호트에서는 < 8 % 만이 무-사건인 것에 비해, 치료받은 환자는 모두 무-사건이었다 [그림 3].

[그림 3] CL-101 시험에서 사망 또는 영구적 인공환기까지의 시간(일)

PNCR = Pediatric Neuromuscular Clinical Research natural history cohort.

투여 후 24개월 추적 시점에서, 12 명의 환자 중 10 명이 ≥ 10초 동안 보조 없이 앉을 수 있었고, 9 명이 ≥ 30초 동안 보조 없이 앉을 수 있었으며, 2 명이 보조 없이 서거나 걸을 수 있었다. 101 시험에서 12 명의 환자 중 10 명은 장기 시험에서 계속 추적되고 있으며(투여 후 5.5년 까지), 모두 기존에 달성했던 지표를 유지했거나, 심지어는 보조 받아 앉기, 보조 받아 서기 및 혼자 걷기 등 새로운 지표를 달성하기도 했다. 10명의 환자 중 6명에서 장기 시험 중 뉴시너센의 병용 치료가 보고되지 않았다. 따라서 다른 4명의 환자에서 유효성의 유지 및 지표 달성은 이 약에만 기인할 수 없다. 뉴시너센을 투여받지 않은 2명의 환자에서 보조 없이 서기의 지표를 새롭게 달성하였다.

(3) AVXS-101-CL-304 : 증상 발현 전 SMA 환자에서의 3상 시험

304 시험은 증상 발현 전이고 연령이 6주까지이며 SMN2 유전자 복제수 2(코호트1, n=14) 또는 3(코호트2, n=15)의 SMA를 발현할 것으로 예측되는 신생아 환자에 이 약을 정맥 투여하는 진행중, 다국가, 3상, 공개, 단일군, 단회 투여, 다기관 시험이다.

코호트1

2020년 6월 11일 이전의 가장 마지막 방문 시, SMN2 복제수 2인 14명 환자의 평균 연령은 15.6개월(범위 8.8 – 18.8개월)이었고 이 시험에 평균 14.9개월 동안 참여하고 있었다(범위 8.0 – 18.4개월). 모든 환자는 2020년 6월 11일 이전의 가장 마지막 방문 시 생존해 있었으며 영구적 인공환기를 필요로 하지 않았다. 11명의 환자는 5.7 – 11.8개월의 월령에서 최소 30초 동안 보조 없이 앉기를 달성했으며, 이 중 10명의 환자는 이 지표의 발달 99번째 백분위수인 9.2개월 이전에 보조 없이 앉기를 달성하였다. 4명의 환자(28.6%)가 혼자 걷기의 지표를 달성하였다. 13명(92.9%)이 2020년 6월 11일 자료 마감일 당시 ≥ 58점의 CHOP-INTEND 점수를 달성했다.

코호트2

2020년 6월 11일 이전의 가장 마지막 방문 시, SMN2 복제수 3인 15명 환자의 평균 연령은 15.2개월(범위 3.3 – 21.1개월)이었고 이 시험에 평균 14.5개월 동안 참여하고 있었다(범위 2.0 – 19.9개월). 모든 환자는 2020년 6월 11일 이전의 가장 마지막 방문 시 생존해 있었으며 영구적 인공환기를 필요로 하지 않았다. 15 명 중 13명이 ≥ 30초 동안 보조 없이 앉을 수 있었고, 8명이 ≥ 3초 동안 보조 없이 혼자 설 수 있었으며, 6명이 ≥ 5 발자국을 혼자 걸을 수 있었다. 2020년 6월 11일 자료 마감일 당시, 코호트 2의 일차 평가변수인 ≥ 3초 동안 보조 없이 혼자 서기 발달 지표를 아직 달성하지 못한 SMN2 복제수 3인 환자는 마지막 방문일 기준 연령이 3.3 – 16.4개월이었다. 이 환자들은 이 지표에 대한 정상적인 발달 기간 내에 있었으므로, 이들도 시험의 진행에 따라 향후 이러한 기술을 습득할 것으로 예상된다.

4) 비임상 정보

마우스 신생자에서 정맥 주입 후 벡터 및 이식유전자는 광범위하게 분포되었는데, 대체로 심장 및 간에서 가장 높게 발현되었으며 뇌 및 척수에서도 상당한 정도로 발현되었다. 3-개월 주요 마우스 독성 시험에서 주요 독성 표적 기관은 심장 및 간인 것으로 확인되었다. 이 약과 연관된 심실에서의 소견에는 용량-의존적 염증, 부종 및 섬유화가 포함되었다. 심방에서는 염증, 혈전증, 심근 변성/괴사 및 섬유증식이 관찰되었다. 간 소견에는 간세포 비대, 쿠퍼 세포 활성화 및 산재성 간세포 괴사가 포함되었다.

대부분의 마우스에서 이 약과 연관된 사망은 심방 혈전증과 관련이 있었으며, 이는 2.4 × 1014 vg/kg 용량에서 관찰되었다. 현미경 상으로 심장의 변성/재생이 발견되었으나 다른 동물들에서의 사망은 결정되지 않았다.

이 약의 유전독성, 발암성 및 생식 독성 시험은 수행되지 않았다.

비인간 유인원에서 수행된 독성 시험에서는 코르티코스테로이드 치료 없이 이 약의 경막 내 단회 투여 시, 신경 위성증, 신경 괴사 또는 드문 무기질 침착과 함께 완전한 신경 소실을 동반한, 경미한 수준에서 현저한 수준까지의 단핵구 염증이 후근신경절에서 나타났다. 이 소견의 임상적인 연관성은 알려지지 않았다.

재심사, RMP, 보험, 기타정보

재심사 /RMP / 보험 / 기타 - 저장방법, 사용기간, 재심사대상, RMP대상, 포장 정보, 보험 약가
저장방법 밀봉용기, 영하 60℃ 이하에서 보관
사용기간 제조일로부터 12 개월
재심사대상 재심사대상(6년) [2021-05-28 - 2027-05-27]
RMP대상
RMP대상
포장정보 2-14 바이알/상자(환자 체중에 따라 바이알의 개수는 변동 가능, 바이알(5.5mL 또는 8.3mL))
보험약가
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