1) 이 약을 투여 받은 후 급성의 간 손상, 간 부전 및 아미노전이효소 증가가 발생할 수 있다

2) 기존에 간 손상이 있는 환자의 경우 급성의 심각한 간 손상 위험이 더 커질 수 있다.

3) 이 약 투여 전 모든 환자에서 임상 검사 및 실험실 평가(예, AST, ALT, 총 빌리루빈, 알부민, 프로트롬빈 시간, 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) 및 국제 표준화 비율(INR))를 통해 간 기능 평가를 실시해야 한다. 이 약 투여 전 및 후에 모든 환자에게 전신 코르티코스테로이드를 투여해야 한다. 이 약 투여 후 3개월 이상 간 기능을 모니터링해야 한다.

이 약의 주성분 또는 이 약의 다른 성분들에 과민성이 있는 환자

간장애 환자에서 이 약의 치료는 신중히 고려되어야 한다(‘1. 경고’ 항 및 ‘4. 약물이상반응’, ‘5. 일반적인 주의사항 2) 간독성’ 항 참조).

안전성 프로파일 요약

이 약의 안전성은 5 건의 공개 임상시험(CL-101, CL-303, CL-302, CL-304, CL-306) 및 1 건의 장기 관찰 추적 시험(LT-001)에서 이 약(1.1 x 10¹⁴ vg/kg)을 투여 받은 99명의 환자에서 평가되었다. 투여 당시 연령 범위는 0.3개월 - 7.9개월(몸무게 범위 3.0 kg – 8.4 kg) 이었다.

99명의 환자에서 이 약의 투여 이후 보고된 가장 빈번한 약물이상반응(발생률 ≥ 5%)은 아스파테이트 아미노전이효소 상승, 알라닌 아미노전이효소 상승, 아미노전이효소 상승, 구토, 혈소판감소증, 트로포닌 상승, 감마글루타밀전이효소 상승 및 발열이었다.

임상시험에서 나타난 약물이상반응 요약표

5건의 공개 임상시험에서 이 약을 정맥으로 투여받은 환자에서 확인된 약물이상반응이 [표 1]에 기재되어 있다.

임상시험에서의 약물이상반응은 MedDRA 기관계 대분류(system organ class)에 따라 열거되었다. 각 기관계 대분류 마다 약물이상반응은 가장 빈도가 높은 반응을 첫 번째로 하여 빈도 순으로 기재되었다. 각 빈도 그룹마다 약물이상반응은 심각도의 감소 순으로 기재되었다. 또한, 각 약물이상반응에 상응하는 빈도 구분은 다음의 관례에 기반한다(CIOMS III): 매우 흔하게(≥1/10); 흔하게(≥1/100 - <1/10); 흔하지 않게(≥1/1,000 - <1/100); 드물게(≥1/10,000 - <1/1,000); 매우 드물게(<1/10,000).

[표 1] 이 약을 정맥투여로 치료받은 후 나타난 약물이상반응 요약표

¹⁾ 혈소판감소증에는 혈소판감소증 및 혈소판 수 감소를 포함한다.

²⁾ 아미노전이효소 상승에는 아미노전이효소 상승 및 고아미노전이효소혈증을 포함한다.

³⁾ 트로포닌 상승에는 트로포닌 상승 및 트로포닌 T 상승을 포함한다.

시판 후 경험에서 나타난 약물이상반응(빈도 알려지지 않음)

다음 약물이상반응은 자발 보고와 문헌 사례를 포함한 이 약의 시판 후 경험에서 얻어졌다. 이 반응은 불분명한 규모의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것으로, 빈도를 신뢰성 있게 예측하는 것이 가능하지 않으므로 빈도는 ‘알려지지 않음’으로 분류하였다. 약물이상반응은 MedDRA 기관계 대분류(system organ class)에 따라 열거되었다. 각 기관계 대분류에서 약물이상반응은 심각도가 낮아지는 순서대로 표시되었다.

[표 2] 시판 후 경험에서 나타난 약물이상반응(빈도 알려지지 않음)

¹⁾ 사망 사례 포함

특정 약물이상반응

간담도 장애

일부 환자는 20배가 넘는 AST와 ALT 상승을 경험했으며, 코르티코스테로이드 사용이 필요한(일부의 경우 더 긴 기간 및/또는 고용량) 증상이 있었다.

임상시험 외의 시판 후 경험에서 투여 전후의 예방적 코르티코스테로이드 투여에도 불구하고, 일반적으로 이 약 치료 후 2개월 이내에 급성 간부전의 징후 및 증상(예: 황달, 응고증, 뇌병증)이 발생한 소아에 대한 보고가 있었다. 사망을 초래하는 급성 간부전 사례가 보고되었다.

일시적 혈소판감소증

임상시험 중 평균 혈소판 수의 기저치 대비 일시적 감소(일부는 혈소판감소증에 대한 기준을 충족)가 투여 후 여러 시점에서 관찰되었으며, 보통 2주 내에 해소되었다. 혈소판 수의 감소는 치료 첫 주 동안 더 현저히 나타났다(‘5. 일반적 주의 5) 혈소판 감소증’ 항 참조).

트로포닌-I 수치 상승

이 약 투여 후 심장 트로포닌-I 수치가 0.2 mcg/L까지 상승하는 것이 관찰되었다. 이 소견의 임상적인 관련성은 알려지지 않았다(‘5. 일반적 주의 7) 트로포닌-I 상승’ 항 참조).

면역원성

임상시험 중 이 약 투여 전 및 후 항-AAV9 항체 역가가 평가되었다. 이 약을 투여 받은 모든 환자들은 베이스라인에서 항-AAV9 항체 역가가 ≤ 1:50 이었다. 이 시점을 제외한 모든 시점에서 모든 환자들의 AAV9 펩타이드에 대한 항체 역가가 베이스라인 대비 평균적으로 증가하였으며, 이는 비-자기 바이러스 항원에 대한 정상 반응을 반영한다. 일부 환자들은 정량 한계를 초과하는 항-AAV9 역가를 보였으나, 대부분의 경우 임상적으로 유의한 약물이상반응은 나타나지 않았다. 따라서 높은 항-AAV9 항체 역가와 약물이상반응 발생가능성과 유효성 평가변수 간의 상관 관계는 확립되지 않았다(‘5. 일반적인 주의사항 4) 면역원성’ 항 참조).

AVXS-101-CL-101 임상시험에서 16명의 환자들이 항-AAV9 항체 역가에 대해 스크리닝되었다: 13 명은 1:50보다 낮은 역가를 나타내어 시험에 등록되었다; 3 명은 1:50보다 높은 역가를 나타냈는데, 그 중 2명은 모유 수유 중단 후 재평가되었고 역가가 1:50보다 낮은 것으로 측정되어 2명 모두 시험에 등록되었다. 항-AAV9 항체에 대해 혈청 반응 양성인 산모에서 모유 수유가 제한되어야 하는지 여부에 대해서는 알려진 바가 없다. 환자들은 모두 이 약의 투여 전 항-AAV9 항체 역가가 ≤ 1:50였고, 이후에 항-AAV9 항체 역가의 상승을 입증하였다(적어도 1:102,400, 최대 1:819,200 초과). 이 약으로 치료받은 환자 중 이식유전자(transgene)에 대한 면역 반응을 나타낸 환자는 없었다.

항체 형성의 검출은 검사법의 민감도와 특이도에 매우 의존적이다. 또한, 검사에서 관찰된 항체(중화 항체를 포함)의 양성 빈도는 검사 방법론, 검체 조작, 검체 수집 시점, 병용 의약품 및 기저 질환을 포함한 여러 요인에 의해 영향을 받을 수 있다(‘5. 일반적 주의’ 항 및 ‘13. 전문가를 위한 정보’ 항 참조).

기타 특수 집단

체중 8.5kg 이상 21kg 이하인 환자

이 약의 안전성은 체중이 8.5kg 이상 21kg 이하(중앙값 15.8kg)인 환자 24명을 대상으로 한 허가 후 임상시험(COAV101A12306)을 통해 평가됐다. 투여 당시 환자의 연령은 대략 1.5세에서 9세 사이, 환자 24명 중 1명은 투여 당시 2세 미만(중위 연령: 4.9세)이었으며, 환자들은 2~4개의 SMN2 사본을 갖고 있었다. 졸겐스마 치료 전, 21명의 환자가 이전의 뉴시너센 또는 리스디플람 치료를 중단했다. 관찰된 약물 이상반응은 5건의 공개 임상시험과 유사했다.

대다수의 환자(23/24명)에서 AST 또는 ALT 상승 > 2 × ULN이 관찰되었으며, 임상적 증상이나 빌리루빈 수치 상승이 관찰되지 않았다. AST 및 ALT 상승은 일반적으로 장기간 및/또는 고용량의 코르티코스테로이드를 사용하여 관리되었다(‘5. 일반적 주의’ 항 참조).

환자 24명 중 20명에서 혈소판감소증 기준을 충족하는 일시적인 혈소판 수치 감소가 관찰되었다(‘5. 일반적 주의 5) 혈소판 감소증’ 항 참조).

⦁ 이 약의 반복 투여에 대한 안전성 및 유효성은 평가되지 않았다.

⦁ 이 약은 진행된 척수성 근위축증 환자(예, 완전한 사지 마비, 영구적인 인공호흡기 의존)에 대해 평가되지 않았다.

1) 중증으로 진행된 척수성 근위축증

척수성 근위축증은 운동 뉴런에 진행성이고 비가역적인 손상을 일으키므로, 증상성 환자에서 이 약의 유익성은 치료 시점에서의 질환 중증도에 의존적이며, 일찍 치료할수록 더 큰 유익을 얻을 가능성이 높다.

진행성 운동 뉴런 소실은 비가역적이다. 의사는 극심한 근육 쇠약 및 호흡 부전 상태의 환자, 영구적 인공호흡 의존 환자 및 삼킴 곤란 환자에서는 이 약의 유익성이 심각하게 감소된다는 점을 고려해야 한다.

성장 능력이 없고 영구적 인공호흡으로 삶을 연명하는 중증으로 진행된 척수성 근위축증 환자에서 이 약의 유익/위험 프로파일은 확립되지 않았다.

2) 간독성

⦁ AAV 벡터의 투여는 심각할 수 있는 아미노전이효소 상승을 유발할 수 있다.

⦁ 이 약 투여 후 급성 중증 간 손상 및 급성 간 부전이 발생했다. 사망을 초래하는 급성 간 부전 사례가 보고되었다.

⦁ 기존에 간장애 또는 급성 간 바이러스 감염이 있었던 환자는 급성 중증 간 손상/급성 간 부전의 위험이 더 높다.

⦁ > 2 x ULN(정상상한치)의 ALT, AST 또는 총 빌리루빈(신생아 황달로 인한 경우는 제외)을 보이는 환자는 이 약 임상시험에서 연구되지 않았다.

⦁ 이 약 투여 전에 모든 환자에 대해 임상 검사 및 실험실 검사(예. AST, ALT, 총 빌리루빈, 알부민, 프로트롬빈 시간, PTT 및 INR)를 통해 간 기능을 평가해야 한다.

⦁ 아미노전이효소 상승 가능성을 줄이기 위해, 모든 환자들은 이 약의 투여 전 및 후에 전신 코르티코스테로이드를 투여받아야 한다.

⦁ 이 약 투여 후에는 적어도 3개월 동안 및 임상적으로 지시된 다른 시점에 간기능(ALT, AST 및 총 빌리루빈)을 계속 모니터링 해야 한다.

⦁ 간 손상이 의심되는 경우 추가 검사(예. 알부민, 프로트롬빈 시간, PTT 및 INR)가 권장된다. 간 기능 검사 결과 악화 및/또는 급성 질환의 징후 또는 증상이 있는 환자는 즉시 임상적으로 평가하고 면밀히 모니터링한다.

⦁ 기존에 간장애가 있는 환자는 이 약으로 치료의 위험 및 유익을 신중히 평가해야 한다.

면역-매개 간독성은 일반적으로 ALT 및/또는 AST 수치 상승으로 나타난다. 사망 사례를 포함한 급성의 심각한 간 손상 및 급성 간 부전이 이 약 투여 후 보고되었다. 면역 매개 간독성은 프레드니솔론 지지 요법의 투여 기간 연장, 증량, 또는 코르티코스테로이드의 점진적 감량 기간 연장을 포함한 코르티코스테로이드 치료법의 조정이 필요할 수 있다 (용법∙용량 및 사용상의 주의사항 ‘4. 약물이상반응’ 항 참조).

AST, ALT, 총 빌리루빈, 알부민, 프로트롬빈 시간, PTT 및 INR은 이 약의 투여 전에 평가되어야 한다. AST, ALT 및 총 빌리루빈은 이 약 투여 후 한달 및 코르티코스테로이드 감량 기간 동안 매주 모니터링되어야 한다. 코르티코스테로이드 감량 기간이 끝날 때 환자가 눈에 띄는 소견 없이 임상적으로 안정적일 경우, 다음 한달 동안 2주마다 계속해서 모니터링되어야 한다. 전신 코르티코스테로이드의 점진적 감량 및 중단은 AST/ALT 수치 < 2 × ULN이 될 때까지 고려해서는 안 된다(용법∙용량 참조).

3) 전신 면역 반응

심각한 전신 면역 반응의 위험이 증가될 수 있으므로 이 약 투여 전에 환자의 전반적인 건강상태(예. 수분 공급 및 영양상태, 감염 없음)가 임상적으로 안정적인 것이 권장된다. 이 약 투여는 감염이 치료되고 임상적으로 안정될 때까지 연기되어야 한다. 이 약 투여 시 감염의 임상 징후나 증상이 있어서는 안 된다(용법∙용량 참조).

급성(예. 호흡기) 또는 만성의 조절되지 않는 감염은 심각한 전신 면역 반응의 위험을 증가시켜 잠재적으로 더 심각한 감염의 임상 과정을 초래할 수 있다. 이 약의 투여 전 후에 감염의 예방, 모니터링 및 관리에 대한 주의를 높이는 것이 권고된다. 감염을 동반하는 환자는 감염이 치료되거나 조절될 때까지 이 약의 투여를 연기해야 한다.

호흡기세포융합바이러스(RSV)의 계절적 예방법(seasonal prophylaxis)이 권고되며 최신으로 관리되어야 한다.

의사는 코르티코스테로이드 치료 기간의 연장 또는 용량 증가에 따른 부신 기능 부전의 가능성에 대해 인지하고 있어야 한다.

4) 면역원성

이 약의 임상시험에서, 환자들은 이 약 투여 전에 항-AAV9 항체 역가가 ≤ 1:50인 것을 확인해야 한다. 이 약의 투여가 기존에 항-AAV9 항체 역가가 더 높았던 환자에서 면역 반응의 위험을 유발하는지 여부는 확실히 밝혀지지 않았다. 베이스라인에서 항-AAV9 항체 역가가 > 1:50인 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 이 약의 투여 전에 항-AAV9 항체의 존재 여부에 대해 검사를 실시해야 한다. 항-AAV9 항체 역가가 > 1:50으로 보고되는 경우 재검사를 실시할 수 있다. 이 약의 투여 후 AAV9 캡시드에 대한 면역 반응이 일어난다.

5) 혈소판감소증

혈소판 수의 일시적 감소가 일반적으로 이 약 투여 후 2주 이내에 관찰되었으며, 이 중 일부는 혈소판감소증의 기준에 부합하였다(‘4. 약물이상반응’ 항 참조).

이 약 투여 전에 혈소판 수를 확인해야 하며, 투여 후 2주 이내 및 이후 정기적으로 혈소판 수의 유의미한 감소가 있는지 면밀히 모니터링해야 한다: 혈소판 수가 베이스라인 수준으로 돌아올 때까지 첫 번째 달에는 최소 주 1회, 두 번째 및 세 번째 달에는 격주로 실시한다.

6) 혈전성 미세혈관병증

시판 후 경험에서 혈전성 미세혈관 병증(Thrombotic microangiopathy, TMA)은 일반적으로 이 약 투여 후 2주 이내에 발생하는 것으로 보고되었다(‘4. 약물이상반응’ 항 참조). 혈전성 미세혈관 병증은 혈소판 감소증, 미세혈관 병증 용혈성 빈혈, 급성 신장 손상이라는 특징을 가진다. 일부 사례에서, 동시에 발생하는 면역계 활성화(예. 감염, 백신 접종)가 보고되었다.

혈전성 미세혈관 병증은 생명을 위협하거나 치명적인 결과를 초래할 수 있으므로, 혈전성 미세혈관 병증의 징후 및 증상에 대한 신속한 주의가 권고된다.

혈소판 감소증이 혈전성 미세혈관 병증의 주요 특징이기 때문에 혈전성 미세혈관 병증의 징후 및 증상(예. 고혈압, 타박상 증가, 발작 또는 소변 배출량 감소) 뿐 아니라 혈소판 수도 이 약 투여 후 2주 이내 그리고 이후 정기적으로 혈소판 수가 유의하게 감소하는지 면밀히 모니터링해야 한다(‘5. 일반적 주의 5) 혈소판감소증’ 항 참고). 또한, 이 약의 투여 전에 크레아티닌 및 헤모글로빈 수치를 확인해야 한다. 혈소판 감소증이 있는 상태에서 이러한 징후 및 증상이 발생하면 용혈성 빈혈 및 신 기능장애에 대한 진단 시험을 포함한 추가적인 평가를 즉시 실시해야 한다. 혈전성 미세혈관병증에 해당하는 임상 징후, 증상 및/또는 검사실 소견이 발생하면 소아 혈액 전문의 및/또는 소아 신장 전문의와 즉시 상담하여 임상적으로 지시된대로 혈전성 미세혈관병증을 관리해야 한다.

7) 트로포닌-I 상승

이 약의 투여 후 심장 트로포닌-I 수치의 일시적 증가가 관찰되었다(‘4. 약물이상반응’ 항 참조). 일부 환자에서 확인된 트로포닌-I 수치의 상승은 심근 조직 손상의 가능성을 시사할 수 있다. 마우스 시험에서 관찰된 심장독성 결과에 근거하여(’13. 전문가를 위한 정보’ 항 참조) 이 약 투여 전에 트로포닌-I 수치를 확인해야 하며, 투여 후 적어도 3개월 동안(또는 SMA 환자들의 정상 참고치 범위 내 수치가 될 때까지) 모니터링해야 한다. 필요한 경우 심장전문의와의 상담을 고려한다.

8) 벡터 삽입으로 인한 종양원성에 대한 이론적 위험

AAV 벡터 DNA의 유전자 삽입에 따른 종양원성에 대한 이론적 위험이 있다. 이 약은 DNA가 주로 에피솜 형태로 지속되는 비복제 AAV9 벡터로 구성되어 있다. 재조합 AAV에서 사람 DNA로의 무작위 벡터 삽입의 사례는 매우 드물게 가능하다. 개별 삽입 사례에 대한 임상적 연관성은 알려지지 않았지만, 개별 삽입 사례가 잠재적으로 종양원성의 위험에 기여할 수 있는 것으로 여겨진다.

9) 전신 코르티코스테로이드 투여 및 생백신

생백신을 이 약의 투여 전 및 후에 고용량의 코르티코스테로이드(즉, 일일 20 mg 또는 2 mg/kg 프레드니솔론 또는 당량을 ≥ 2주간 투여)를 투여 받는 환자에게 접종해서는 안 된다(‘6. 상호작용’ 항 참조).

상호작용 시험은 수행되지 않았다.

가능하다면, 이 약의 투여 전후 코르티코스테로이드의 병용 투여를 위해 환자의 예방접종 일정을 조정한다(용법∙용량 참조). 계절성 RSV 예방 치료는 금지되지 않는다.

MMR 및 수두 등의 생백신은 면역억제성을 갖는 스테로이드 용량을 투여 중인(즉, 일일 20 mg 또는 2 mg/kg 프레드니솔론 또는 당량을 ≥ 2주간 투여) 환자에서는 접종되어서는 안 되는데, 이는 고용량의 코르티코스테로이드가 이들 백신에 대한 면역 반응을 감소시킬 수 있기 때문이다.

1) 임부

이 약의 임부에서의 사용과 관련하여 이용 가능한 자료는 없다. 이 약을 이용한 동물 생식 및 발생 독성 시험은 수행되지 않았다.

2) 수유부

이 약의 모유로의 이행 여부, 모유 수유 받은 영아에게 미치는 영향, 또는 모유 생산에 미치는 영향에 대하여 이용 가능한 자료는 없다.

만삭 재태 연령에 도달하지 않은 미숙아에서 이 약의 투여는 신중히 고려되어야 한다. 이러한 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

만 2세 이상 또는 몸무게가 13.5 kg 이상의 환자에서의 경험은 제한적이다. 이러한 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

1) 신장애 환자

신장애 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

2) 간장애 환자

간장애 환자에서 이 약의 치료는 신중히 고려되어야 한다(‘1. 경고’ 항 및 ‘4. 약물이상반응’, ‘5. 일반적인 주의사항 2) 간독성’ 항 참조).

임상시험으로부터 이 약의 과량 투여 관련하여 이용가능한 자료는 없다.

전신 면역 반응에 대한 프레드니솔론 용량의 조정, 면밀한 임상적 관찰 및 실험실 변수(임상적 화학 및 혈액학 포함)의 모니터링이 권고된다.

1) 조제방법

⦁이 약은 무균조제되어야 한다.

⦁이 약을 해동 시킨다:

- 9-바이알 키트: 냉장고(2°C - 8°C)에서 약 12시간, 또는 20°C - 25°C에서 약 4시간

- 14-바이알 키트: 냉장고(2°C - 8°C)에서 약 16시간, 또는 20°C - 25°C에서 약 6시간

⦁이 약은 해동되지 않으면 사용해서는 안 된다.

⦁냉장고에서 해동하는 경우, 투여 당일에 냉장고에서 꺼낸다.

⦁이 약은 해동되었을 때 투명하거나 약간 불투명한 무색 또는 엷은 백색의 용액으로, 입자가 없다. 투여 전에 바이알에 입자성 물질 또는 변색이 있는지 육안으로 검사한다. 입자 또는 변색이 있으면 해당 바이알은 사용하지 않는다.

⦁흔들지 않는다.

⦁투여 직전에 모든 바이알로부터 시린지로 적절한 용량을 취하고, 시린지에서 공기를 제거하여 캡을 씌운 뒤, 실온에서 시린지를 투여 장소로 옮긴다.

⦁이 약은 시린지에 취한 후 8시간 이내에 사용해야 한다. 8시간 이내에 약물이 투여되지 않을 경우, 벡터가 담긴 시린지를 폐기한다.

⦁재동결시키지 않는다.

2) 배합금기

이 약은 다른 의약품과 혼합되어서는 안된다.

1) 보관

⦁제품은 투명한 바이알에 담겨 동결(≤ -60 °C) 상태로 운송 및 배송된다.

⦁키트는 수령 즉시 2°C - 8°C 에서 냉장보관 하여야 한다.

⦁이 약은 2°C - 8°C 에서 냉장보관 시, 수령 후 최대 14일간 안정하다.

⦁재동결시키지 않는다.

⦁수령 후 반드시 14일 이내에 사용해야 한다.

⦁해동 후, 이 약은 최대한 빠른 시간 내에 투여되어야 한다. 투여 용량을 시린지에 취한 후 8시간 이내에 투여해야 한다. 8시간 이내에 약물이 투여되지 않을 경우, 벡터가 담긴 시린지를 폐기한다.

⦁이 약은 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하여야 한다.

2) 사용 및 취급

⦁각 바이알은 단회 투여용이다.

⦁이 약은 유전자변형생물체를 포함한다. 이 약의 취급, 폐기 또는 사고 노출에 대해 적절한 주의를 요한다:

⦁이 약은 무균 조건에서 무균적으로 취급되어야 한다.

⦁이 약의 취급 및 투여 중에 개인 보호 장비(장갑, 보호 안경, 실험실 가운 및 소매 포함)를 착용해야 한다. 피부가 베였거나 긁힌 사람은 이 약을 다루어서는 안 된다.

⦁이 약의 모든 유출물은 흡수성이 있는 거즈 패드로 닦아내야 하며, 유출 공간은 표백제 용액으로 소독하고 알코올 천으로 닦는다. 청소에 사용된 모든 물건은 이중으로 봉하고 생물학적 유해물질 폐기물에 대한 각 기관의 가이드라인에 따라 폐기한다.

⦁이 약과 접촉했을 만한 모든 물건(예. 바이알, 멸균 천 및 주사침을 포함한 투여에 사용된 모든 물건)은 각 지역의 생물학적 안전성 가이드라인에 따라 폐기되어야 한다.

⦁사용한 바이알을 생물학적 유해물질 봉투에 넣어 밀봉하고 생물학적 유해물질 폐기물 용기에 폐기한다.

3) 사고 노출

⦁이 약에 대한 사고 노출을 피해야 한다.

⦁피부에 대한 사고 노출의 경우, 노출 부위를 비누와 물로 적어도 15분간 철저히 세척한다. 눈에 대한 사고 노출의 경우, 노출 부위를 물로 적어도 15분간 철저히 씻어 내린다.

4) 폐기

⦁모든 미사용된 의약품 또는 폐기물은 각 지역의 요건에 따라 폐기되어야 한다.

⦁이 약의 일시적 벡터 배출(shedding)은 주로 신체 노폐물을 통해 이루어진다. 환자의 대변을 적절히 취급하는 방법을 환자의 보호자에게 알려준다;

⦁이 약의 투여 이후 최소 1개월 동안 환자의 신체 노폐물에 직접 접촉할 경우 손-위생을 철저히 해야 한다.

⦁일회용 기저귀는 일회용 쓰레기 봉지에 담아 밀봉하고 일반 쓰레기로 버린다.

1) 약리작용 정보

척수성 근위축증(SMA)은 단일 유전자의 돌연변이가 근본 원인이다. 이 약은 이를 해결하기 위해 형질도입을 통해 세포 내로 SMN1(survival motor neuron 1) 유전자의 기능성 복제본을 전달하도록 설계되었으며, 운동 뉴런에서 SMN 단백질을 대체 발현함으로써 형질도입된 운동 뉴런의 생존과 기능을 촉진한다.

이 약은 AAV9 캡시드를 이용하여 안정하고 완전히 기능하는 사람 SMN 이식유전자를 전달하는 비-복제 재조합 AAV 벡터 유전자 치료제이다. AAV9 캡시드는 혈액뇌장벽을 통과하고 운동 뉴런을 형질도입시킬 수 있다. 이 약에 있는 SMN1 유전자는 형질도입된 세포의 핵 안에 에피솜 DNA로 존재하며, 유사분열 이후의 세포에서 장기간 동안 안정적으로 발현된다.

재조합 AAV에서 사람 DNA로의 무작위 벡터 삽입의 사례는 매우 드물게 가능하다(‘5. 일반적 주의 8) 벡터 삽입으로 인한 종양원성에 대한 이론적 위험’항 참조).

AAV9 바이러스는 사람에서 질환을 유발하지 않는 것으로 알려져 있다. 이식유전자는 표적 세포에 자가-상보적인 이중 가닥 분자의 형태로 도입되며, 항시성 프로모터(constitutive promoter; cytomegalovirus enhanced chicken β actin hybrid)에 의해 추진되어 연속적이고 지속적으로 SMN 단백질을 발현하게 된다. 이러한 작용 기전은 비임상 시험 및 사람 체내 분포(biodistribution) 자료에 의해 뒷받침된다.

2) 약동학적 정보

타액, 소변 및 대변을 통해 신체로부터 배출되는 이 약의 벡터 양을 측정하기 위한 벡터 배출(shedding) 시험이 수행되었다.

이 약은 주입 이후 배출 검체에서 검출되었다. 이 약은 주로 대변을 통해 제거되며, 대부분이 투여 후 30일 이내에 제거된다.

체내 분포는 1.1 x 10¹⁴ vg/kg 용량으로 이 약의 주입 후 각각 5.7개월 및 1.7개월에 사망한 2명의 환자에서 평가되었다. 두 환자 모두 벡터 DNA가 간에서 가장 높은 수치로 확인되었다. 벡터 DNA는 비장, 심장, 췌장, 서혜부 림프절, 골격근, 말초 신경, 신장, 폐, 장, 생식샘, 척수, 뇌 및 흉선에서도 검출되었다. SMN 단백질 면역염색 시 척수 운동 뉴런, 뇌의 뉴런 및 아교 세포, 심장, 간, 골격근, 및 기타 조직에 전신적 SMN 발현이 나타났다.

3) 임상시험 정보

SMN1 유전자에 이중대립형질 돌연변이가 있는 SMA 소아 환자에서 이 약의 유효성은 4건의 공개, 단일군 임상시험에서 평가되었다.

(1) AVXS-101-CL-303 : SMA 환자에서의 3상 시험

AVXS-101-CL-303(CL-303 시험)은 완료된 3상, 공개, 단일군, 및 이 약의 치료 용량(1.1 × 10¹⁴ vg/kg)을 정맥 내 주입으로 단회 투여하는 시험이다. 22명의 SMN2 복제수 2인 영아기 발병 척수성 근위축증 환자가 등록되었다. 이 약으로 치료받기 전 22명의 환자 중 비침습적 인공환기의 도움을 필요로 하는 환자는 없었으며, 모든 환자는 경구만으로 먹일 수 있었다(즉, 비구강 영양이 필요하지 않음). 기준점에서 필라델피아 어린이 병원 영아 신경 근육 장애 검사 (CHOP-INTEND) 평균 점수는 32.0(범위 18 – 52)이었다. 치료 당시 22명 환자의 평균 연령은 3.7개월(범위 0.5 – 5.9개월)이었다. 22명의 등록 환자 중 21명의 환자가 영구적 인공환기 없이(예. 무-사건 생존) 10.5개월 이상의 월령까지 생존하였고, 20명의 환자는 14개월 이상(공동 일차 평가변수)의 월령까지 생존하였고, 20명의 환자는 18개월의 월령까지 무-사건 생존하였다. 3명의 환자는 시험을 완료하지 못하였고, 그 중 2명의 환자에서 사망 또는 영구적 인공환기 등의 사건이 발생하여, 14개월의 월령에 90.9%(95% CI: 79.7%, 100.0%)의 무-사건 생존(영구적 인공환기 없이 생존)에 도달하였다.

[그림 1] CL-303 시험에서 사망 또는 영구적 인공환기까지의 시간(개월)

PNCR = Pediatric Neuromuscular Clinical Research natural history cohort

CL-303 시험에서 시험 중 어떤 방문에서도 ≥ 30초 동안 보조 없이 앉기 지표를 달성한 14 명의 환자에서, 이 지표를 처음 입증했을 때의 연령 중앙값은 12.6개월이었다(범위 9.2 – 18.6개월). 13명의 환자(59.1%)에서 18개월 차 방문 시 ≥ 30초 동안 보조 없이 앉기 지표를 확인하였다(공동 일차 평가변수, p < 0.0001). 한 환자는 16개월에 30초 동안 보조 없이 앉기 지표를 달성하였으나, 18개월 차 방문에서는 이 지표가 확인되지 않았다. 303 시험 환자의 영상으로 확인된 발달 지표가 [표 3]에 요약되어 있다.

[표 3] CL-303 시험에서 영상 기록된 운동 지표 달성까지의 시간 중앙값

* 2 명의 환자는 베이스라인 임상 평가에서 고개를 가눌 수 있는 것으로 보고되었다.

1명의 환자(4.5%)는 12.9개월에 보조를 받아 걸을 수 있었다. 질병의 자연 경과에 의하면, 시험 진입 기준에 부합한 환자는 보조 없이 앉아 있을 수 있는 능력에 도달하지 못할 것으로 예상되었고, 이들 환자 중 약 25% 만이 생후 14개월 이상 생존할(즉, 영구적 인공환기 없이 살아있을) 것으로 예상되었다. 또한, 전체 환자 22명 중 18명은 생후 18개월에 인공환기의 보조를 필요로 하지 않았다.

운동 기능의 향상 역시 CHOP-INTEND 측정을 통해 관찰되었다 [그림 2]. 21 명(95.5%)이 ≥ 40점, 14명(63.6%)이 ≥ 50점, 9명(40.9%)이 ≥ 58점의 CHOP-INTEND 점수를 달성하였다. 치료받지 않은 SMA Type 1 환자는 CHOP-INTEND 점수 ≥ 40점을 달성하는 경우가 거의 없다.

[그림 2] CL-303 시험에서의 CHOP-INTEND 운동 기능 점수(N=22)

(2) AVXS-101-CL-302 : SMA 환자에서의 3상 시험

AVXS-101-CL-302(CL-302 시험)은 완료된 3상, 공개, 단일군, 및 이 약의 치료 용량(1.1 × 10¹⁴ vg/kg)을 정맥 내 주입으로 단회 투여하는 시험이다. 33명의 SMN1 이중대립형질 돌연변이이며 SMN2 복제수 2인 영아기 발병 척수성 근위축증 환자가 등록되었다. 이 약으로 치료받기 전 9명(27.3%)의 환자가 인공환기의 도움을 필요로 하였으며, 9명(27.3%)의 환자가 영양 보조를 필요로 하였다. 기준점에서 33명 환자의 CHOP-INTEND 평균 점수는 27.9(범위 14 – 55)이었다. 치료 당시 33명 환자의 평균 연령은 4.1개월(범위 1.8 – 6.0개월)이었다.

33명의 등록 환자(유효성 완료자 모집단) 중 1명(3%)의 환자가 프로토콜 연령 범위를 벗어나 치료 의향(ITT, intent-to-treat) 모집단에 포함되지 않았다. ITT 모집단의 32명의 환자 중 1명(3%)의 환자가 질병 진행으로 인해 사망하였다.

ITT 모집단의 32명의 환자 중 14명(43.8%)의 환자가 18개월차 방문까지 ≥ 10초 동안 보조 없이 앉기 지표를 달성하였다(일차 평가변수). 이 지표를 처음 입증했을 때의 연령 중앙값은 15.9개월이었다(범위 7.7 – 18.6개월). ITT 모집단의 31명(96.9%)의 환자가 영구적 인공환기 없이(예. 무-사건 생존) 14개월 이상(이차 평가변수)의 월령까지 생존하였다 [그림 3].

[그림 3] CL-302 시험에서 사망 또는 영구적 인공환기까지의 시간(월)

PNCR = Pediatric Neuromuscular Clinical Research natural history cohort

CL-302 시험의 18개월 차 방문을 포함한 모든 방문에서 유효성 완료자 모집단의 환자의 추가 영상으로 확인된 발달 지표가 [표 4]에 요약되어 있다.

[표 4] CL-302 시험(유효성 완료자 모집단)에서 영상 기록된 운동 지표 달성까지의 시간 중앙값

* 3 명의 환자는 베이스라인 임상 평가에서 고개를 가눌 수 있는 것으로 보고되었다.

1명의 환자(3%)는 18개월에 기어가기, 보조 받아 서기, 혼자 서기, 보조 받아 걷기 및 혼자 걷기의 운동 지표를 달성하였다.

33명의 등록 환자 중 24명(72.7%)이 ≥ 40점, 14명(42.4%)이 ≥ 50점, 3명(9.1%)이 ≥ 58점의 CHOP-INTEND 점수를 달성하였다[그림 4]. 치료받지 않은 SMA Type 1 환자는 CHOP-INTEND 점수 ≥ 40점을 달성하는 경우가 거의 없다.

[그림 4] CL-302 시험에서의 CHOP-INTEND 운동 기능 점수(유효성 완료자 모집단; N=33)*

* 참고: 7개월(총 점수 = 3)의 한 환자( )에 대한 프로그래밍 방식으로 계산된 총 점수는 유효하지 않은 것으로 간주되었다. 모든 항목에 점수가 매겨지지 않았으며 총 점수는 누락으로 설정되었다(계산되지 않음).

(3) AVXS-101-CL-101 : SMA Type 1 환자에서의 1상 시험

완료된 CL-303 시험에서 보여진 결과는 이 약이 3.6 – 8.4 kg(0.9 - 7.9개월)의 환자 12명에게 정맥 내 주입으로 단회 투여된 AVXS-101-CL-101(SMA Type 1 환자에서의 1상 시험, CL-101 시험)에 의해 뒷받침된다. 14개월 월령에서, 자연 경과 코호트에서는 25%가 무-사건(즉, 영구적 인공환기 없이 생존)인 것에 비해, 치료받은 환자는 모두 무-사건이었다. 시험 종료 시(투여 후 24개월), 자연 경과 코호트에서는 <8% 만이 무-사건인 것에 비해, 치료받은 환자는 모두 무-사건이었다 [그림 5].

[그림 5] CL-101 시험에서 사망 또는 영구적 인공환기까지의 시간(일)

PNCR = Pediatric Neuromuscular Clinical Research natural history cohort.

투여 후 24개월 추적 시점에서, 12명의 환자 중 10명이 ≥ 10초 동안 보조 없이 앉을 수 있었고, 9명이 ≥ 30초 동안 보조 없이 앉을 수 있었으며, 2명이 보조 없이 서거나 걸을 수 있었다. 101 시험에서 12명의 환자 중 10명은 장기 시험에서 계속 추적되고 있으며(투여 후 6.6년까지), 2021년5월23일 기준으로 10명의 환자 모두 영구적 인공환기 없이 생존해 있었다. 모든 환자는 기존에 달성했던 지표를 유지했거나, 심지어는 보조 받아 앉기, 보조 받아 서기 및 혼자 걷기 등 새로운 지표를 달성하기도 했다. 10명의 환자 중 5명에서 장기 시험 중 뉴시너센 또는 리스디플람의 병용 치료가 보고되었다. 따라서 5명의 환자에서 유효성의 유지 및 지표 달성은 이 약에만 기인할 수 없다. 해당 지표가 달성되기 이전 모든 시점에서 뉴시너센 또는 리스디플람을 투여받지 않은 2명의 환자에서 보조 받아 서기의 지표를 새롭게 달성하였다.

(4) AVXS-101-CL-304 : 증상 발현 전 SMA 환자에서의 3상 시험

304 시험은 증상 발현 전이고 연령이 6주까지이며 SMN2 유전자 복제수 2(코호트1, n=14) 또는 3(코호트2, n=15)의 SMA를 발현할 것으로 예측되는 신생아 환자에 이 약을 정맥 투여하는 완료된 다국가, 3상, 공개, 단일군, 단회 투여, 다기관 시험이다.

코호트1

SMN2 복제수 2인 14명 환자를 18개월까지 추적했고 모든 환자는 14개월 이상의 월령까지 영구적 인공환기 없이 생존해 있었다.

14명의 환자는 모두 5.7 – 11.8개월의 월령에서 18개월 방문까지의 어느 방문에서 최소 30초 동안 보조 없이 앉기를 달성했으며, 이 중 11명의 환자는 이 지표의 발달 99번째 백분위수인 279일 이전에 보조 없이 앉기를 달성하였다. 9명의 환자(64.3%)가 혼자 걷기의 지표를 달성하였다. 14명의 환자는 모두 18개월 방문까지의 어느 방문에서 ≥ 58점의 CHOP-INTEND 점수를 달성했다. 시험 동안 어떤 환자도 인공환기나 섭식에 도움을 필요로 하지 않았다.

코호트2

SMN2 복제수 3인 15명 환자를 24개월까지 추적했고 모든 환자는 영구적 인공환기 없이 생존해 있었다.

15명의 환자는 모두 9.5 – 18.3개월의 월령에서 1차 평가변수인 ≥ 3초 동안 보조 없이 혼자 설 수 있었으며, 이 중 14명의 환자는 이 지표의 발달 99번째 백분위수인 514일 이전에 혼자 서기를 달성하였다. 14명의 환자(93.3%)는 ≥ 5 발자국을 혼자 걸을 수 있었다. 15명의 환자는 모두 연령 평균의 2 표준편차 내에서 24개월 방문까지의 모든 방문에서 Bayley 및 Fine Motor Subtest에서 ≥ 4의 환산 점수를 달성하였다. 시험 동안 어떤 환자도 인공환기나 섭식에 도움을 필요로 하지 않았다.

4) 비임상 정보

마우스 신생자에서 정맥 주입 후 벡터 및 이식유전자는 광범위하게 분포되었는데, 대체로 심장, 간, 폐 및 골격근에서 가장 높게 발현되었으며 뇌 및 척수에서도 상당한 정도로 발현되었다. 3-개월 주요 마우스 독성 시험에서 주요 독성 표적 기관은 심장 및 간인 것으로 확인되었다. 이 약과 연관된 심실에서의 소견에는 용량-의존적 염증, 부종 및 섬유화가 포함되었다. 심방에서는 염증, 혈전증, 심근 변성/괴사 및 섬유증식이 관찰되었다. 대부분의 마우스에서 이 약과 연관된 사망은 심방 혈전증과 관련이 있었으며, 이는 2.4 × 10¹⁴ vg/kg 용량에서 관찰되었다. 현미경 상으로 심장의 변성/재생이 발견되었으나 다른 동물들에서의 사망은 결정되지 않았다.

마우스의 간 소견에는 간세포 비대, 쿠퍼 세포 활성화 및 산재성 간세포 괴사가 포함되었다. 사이노몰거스 원숭이에 대한 이 약의 장기 독성 시험에서 정맥 투여 후 관찰된 난형 세포증식은 부분적인 가역성을 입증한 반면, 척수강 내 투여 후 관찰된 간세포의 단세포 괴사 및 난형 세포증식은 완전한 가역성을 입증하였다.

이 약의 유전독성, 발암성 및 생식 독성 시험은 수행되지 않았다.

어린 비인간 유인원에서 수행된 6개월 독성 시험에서는 코르티코스테로이드 치료 유무에 관계없이 임상적으로 권장되는 이 약의 정맥투여 용량을 단회 투여 시, 후근신경절 및 삼차신경절에서 급성의 경미하거나 중간 정도의 단핵구 염증 및 신경변성 뿐만 아니라 척수의 축삭 변성 및/또는 신경교증이 나타났다. 6개월 후, 이러한 비진행성 소견은 삼차신경절에서 완전히 소실되었고, 후근신경절 및 척수에서는 부분 소실(발생률 및/또는 중증도 감소)되었다. 이 약의 척수강 내 투여 후, 이러한 급성 비진행성 소견은 어린 비인간 유인원에서 경미하거나 중간 정도의 중증도를 나타냈으며 12개월에 부분 또는 완전히 소실되었다. 비인간 유인원에서의 이러한 소견은 연관된 임상적 관찰이 없었으므로 인간에서의 임상적인 연관성은 알려지지 않았다.